Résumé
Pour monter une réponse immunitaire robuste dépendante des lymphocytes T, les lymphocytes B spécifiques d'un antigène nécessitent une stimulation par CD40, réalisée via la formation d'une synapse immunitaire avec les lymphocytes T auxiliaires folliculaires CD4⁺. CD40 déclenche l'activation de mTORC1 et remodèle les mitochondries afin de répondre à des demandes bioénergétiques et anaboliques accrues. Nous avons découvert que la diacylglycérol-kinase-ζ (DGKζ) soutient l'activation de mTORC1 en aval de la signalisation CD40 au sein des lymphocytes B. Sur le plan mécanistique, la DGKζ régit la translocation des organites vers la synapse immunitaire induite par CD40, ainsi que le recrutement de mTORC1 vers les lysosomes, une étape indispensable à son activation et à sa fonction. La production d'acide phosphatidique par la DGKζ est cruciale pour ces processus. Les lymphocytes B DGKζ^-/- présentent des défauts au niveau de la biosynthèse protéique, de l'expression des transporteurs de métabolites et de la progression du cycle cellulaire ; ces anomalies s'accompagnent d'une dérégulation du réseau transcriptionnel qui détermine le devenir des lymphocytes B. Afin de faire face aux exigences bioénergétiques et métaboliques, les lymphocytes B DGKζ^-/- renforcent leur fonction mitochondriale. Ces défauts se traduisent, in vivo, par une altération de la réponse des centres germinatifs ainsi que par une réduction de la génération de compartiments à longue durée de vie, constitués de plasmocytes et de lymphocytes B mémoires. Dans l'ensemble, nos données identifient la DGKζ comme un médiateur essentiel des fonctions de CD40 dans le cadre de la réponse immunitaire des lymphocytes B.