Résumé :

Les infections des voies urinaires (IU) comptent parmi les infections bactériennes les plus courantes au monde, touchant plus de 400 millions de personnes chaque année. L'incidence de ces infections varie considérablement : 50 % des femmes et 5 % des hommes souffrent d'une IU au cours de leur vie. Les femmes développent généralement des formes récurrentes et les hommes des formes chroniques. L’inoculation d’Escherichia coli uropathogène (UPEC) par voie transurétrale dans notre modèle souris reproduit cette dichotomie. Les femelles éliminent l’infection, mais les mâles restent infectés pendant au moins un mois. Bien que la charge bactérienne atteigne son pic 24 heure après l’infection (PI) chez les deux sexes, les femelles ont une infiltration des cellules immunitaires innées et une expression des cytokines plus importantes que les mâles. Les femelles ont une charge bactérienne plus importante que les mâles 1 heure PI. J’ai montré que le facteur de transcription NFkB est activé avant l’infection et atteint son pic plus tôt dans les cellules urothéliales des femelles suggérant que les premières heures de l’infection sont essentielles pour une réponse immunitaire protectrice.

Pour comprendre la réponse précoce, j’ai séquencé l’ARN de l’urothélium. Les femelles expriment plus de gènes immunitaires 1 heure PI, alors que les mâles activent de nombreuses voies métaboliques ce qui suggère qu’ils n’activent pas le « commutateur glycolytique » associé aux réponses innées. Cela pourrait retarder la réponse immunitaire et affecter l’issue de l’infection. L’analyse des voies métaboliques a permis de prédire que la voie NFkB et celle du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) sont activées 1 heure PI chez les femelles. L’EGFR a une double fonction : l’activation du récepteur augmente l’infiltration des cellules immunitaires 24 heures PI chez les femelles et induit une réponse anti-inflammatoire pour la réparation tissulaire chez les deux sexes. En amont de ces voies, le TLR4 influence la colonisation bactérienne 1 heure PI, la résolution effective de l’infection et la robustesse de la réponse immunitaire. En l’absence de TLR4, les femelles ont une invasion bactérienne réduite et une élimination altérée.

Cela suggère que le TLR4 est le facteur à l’origine de la différence entre les sexes en matière de réponses immunitaires innées. On ignore si le TLR4 intervient directement dans le processus d’invasion et de signalisation chez les femelles ou s’il est inaccessible pour la détection bactérienne chez les mâles. J’ai mis en évidence une couche riche en sucres avec un dimorphisme sexuel à la surface de l’urothélium qui pourrait influencer l’interaction et l’invasion bactérienne. Un retard dans l’invasion et une absence d’activation du TLR4 pourrait contribuer à une réponse immunitaire plus faible des mâles.

Dans des projets liés à mes recherches principales, j’ai participé à la mise au point d’un modèle ex vivo d’infection vésicale, qui permet d’étudier les interactions précoces entre l’hôte et l’UPEC. J’ai quantifié les cellules immunitaires dans l’urothélium et montré que les cellules urothéliales et immunitaires capturent les bactéries très rapidement. Ce modèle est essentiel pour tester nos hypothèses concernant le TLR4. Dans des études in vivo, j’ai étudié les sous- populations de macrophages ayant un dimorphisme sexuel, les lymphocytes T γδ, et les différences liée du sexe à l’âge. Enfin, j’ai étudié l’infection dans des organes spécifiques à chaque sexe, à savoir la prostate et l’utérus. Ces deux organes sont colonisés par l’UPEC 1 heure PI et ont à la fois des similitudes et des différences dans leurs réponses immunitaires. Mes résultats contribueront à identifier les régulateurs essentiels de la réponse immunitaire entre les sexes, ce qui favorisera le développement de traitements «sur mesure» pour les femmes et les hommes à l’ère de la résistance aux antibiotiques.

Mots clefs : infection des voies urinaires, différences liées aux sexes, immunité innée, immunité des muqueuses, facteur nucléaire kappa B, récepteur du facteur de croissance épidermique, voie des récepteurs Toll-like, couche de mucus