Résumé

Neisseria meningitidis est une bactérie commensale du nasopharynx humain. Cependant, lorsque cette bactérie atteint la circulation sanguine, elle est responsable d’infections graves (septicémies, méningites, purpuras fulminans) présentant un fort taux de morbi-mortalité malgré la mise en place d’une antibiothérapie précoce. Le cœur de la pathogenèse du méningocoque provient de sa capacité à adhérer à l’endothélium via des structures filamenteuses appelées pili de type IV. Cette interaction est responsable de la dysfonction endothéliale, observée lors des infections, caractérisées par une inflammation dérégulée, une fuite vasculaire et une coagulation intravasculaire. La dysfonction endothéliale peut évoluer vers la défaillance d’organe et au décès. En plus des pili de type IV, N. meningitidis est équipée de facteurs impliqués dans sa survie et sa virulence dont des lipoprotéines de surface. Les lipoprotéines de surface de N. meningitidis présentent un fort intérêt pour le développement de nouveaux vaccins, notamment contre le sérogroupe B.

Une lipoprotéine de surface hypothétique, unique au genre Neisseria avait précédemment été caractérisée comme candidat vaccin sans caractérisation de sa fonction biologique. Ainsi, la caractérisation de la fonction de cette protéine au cours des infections invasives à méningocoque a été l’objet de ce travail de thèse.

Nous avons confirmé la conservation et le caractère unique de la séquence de cette protéine au sein du genre Neisseria. De plus, nous avons confirmé que cette protéine comporte toutes les caractéristiques spécifiques aux lipoprotéines de surface. Contrairement aux autres lipoprotéines de surface caractérisées chez N. meningitidis, cette lipoprotéine n’est pas impliquée dans la croissance et la morphologie bactérienne, la colonisation de l’hôte ou la survie dans le sang. En revanche, par des approches in vitro et in vivo, nous avons mis en évidence que la délétion de cette lipoprotéine diminue la dysfonction endothéliale (thrombose, défaillance d’organe et létalité du sepsis), sans impact sur la bactériémie ou l’inflammation systémique. Tandis qu’une surexpression de cette lipoprotéine tend à augmenter la dysfonction endothéliale et accélérer la mortalité. Ainsi, nous avons nommé cette lipoprotéine de surface « Vascular Dysfonction Potentiator » (VDP).

Par une approche de biotinylation de proximité, nous avons recherché d’éventuels récepteurs cellulaires pouvant interagir avec VDP. Cette approche nous a permis d’identifier trois récepteurs potentiels (CRIM1, MCAM et ITGB1) dont la contribution aux infections invasives à méningocoque n’a jamais été caractérisée. Enfin, nos résultats suggèrent que l’expression de VDP pourrait être régulée in vivo par la rétraction des pili de type IV.

Ce travail de thèse a permis de caractériser VDP, une nouvelle lipoprotéine de surface de N. meningitidis, et son implication dans la dysfonction endothéliale, indépendamment d’un rôle dans la survie bactérienne ou l’inflammation systémique. Ainsi, ces résultats ouvrent la voie à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour limiter la gravité des infections.

Mots clés : Neisseria meningitidis, lipoprotéines de surface, dysfonction endothéliale