Le dogme
L'instabilité génétique est une caractéristique des cellules cancéreuses ainsi que du vieillissement. La recombinaison homologue (RH), qui est un processus conservé dans toutes les espèces, joue un rôle crucial dans le maintien de la stabilité génomique grâce à sa fonction dans la réparation de l'ADN, ainsi que dans la protection et le redémarrage des fourches de réplication de l'ADN bloquées. Par conséquent, la RH est communément classée comme une voie de protection contre le cancer. En cohérence avec cette classification, des mutations causales de cancer ont été décrites dans de nombreux gènes RH, tels que BRCA1 et BRCA2, en particulier dans le cancer héréditaire du sein ou de l'ovaire.
Cependant, une étude publiée dans la revue Oncogene fait une réévaluation complète et intégrée des concepts et données sur les acteurs de la RH, ne se concentrant pas uniquement sur la RH elle-même. Cette nouvelle analyse conduit à des conclusions qui remettent en question le dogme communément accepté selon lequel la RH protège contre le cancer.
Hypothèse contredisant le dogme : le rôle de la recombinaison homologue dans la réponse au stress réplicatif
La plupart des cellules cancéreuses sont très prolifératives et doivent donc répliquer activement leur génome; cependant, la progression des fourches de réplication de l'ADN est constamment entravée par des facteurs aussi bien exogènes (radiations UV ou ionisantes, agents chimiques dus à la pollution, à la consommation de tabac, aux chimiothérapies ...), qu'endogènes (conflit avec la transcription des gènes, protéines fortement liées à l'ADN, dommages à l'ADN provoqués par les radicaux libres, régions du génome difficiles à répliquer...); par conséquent, les cellules cancéreuses sont soumises à un stress de réplication toxique considérable. C’est pourquoi, les mécanismes qui permettent aux cellules cancéreuses de faire face au stress réplicatif délétère devraient favoriser la progression tumorale. Étant donné que la RH joue un rôle central dans la gestion du stress de réplication (protection et redémarrage des fourches de réplication bloquées), elle devrait donc favoriser la survie et la prolifération des cellules cancéreuses et, par conséquent, la progression tumorale. Dans cette nouvelle analyse les chercheurs confrontent les données factuelles et ce point de vue provocateur au dogme établi depuis des décennies.
La recombinaison homologue et « le paradoxe RAD51 »
La RH est un processus physiologique qui conduit à l'échange de segments d'ADN présentant des homologies de séquences entre les molécules d'ADN impliquées. La recombinase RAD51 joue le rôle central dans l'étape clé de la RH, à savoir la recherche de séquences homologues et l'échange de brins de séquences homologues (étape qui a donné son nom au mécanisme). Ce rôle remet en évidence un concept et un sujet importants de cette revue : « le paradoxe RAD51 ». En effet, les gènes RH qui sont mutés dans le cancer codent pour des protéines accessoires ou médiatrices de la RH, mais malgré son rôle central dans la RH, l'inactivation de RAD51 n'est pas associée à une prédisposition au cancer ; en revanche, la surexpression de RAD51 est associée à un mauvais pronostic dans différents types de tumeurs [1].
Le défaut de recombinaison homologue induit des voies de réparation mutagènes : quelle est la cause de la cancérogenèse ?
Les protéines accessoires/médiatrices, dont les gènes sont mutés dans le cancer, favorisent le chargement de RAD51 et la stabilisation du filament RAD51, qui conduit alors la RH, mais aussi protègent contre les processus de réparation alternatifs très mutateurs. L'inactivation des protéines médiatrices/accessoires entraîne l'absence de RAD51 sur l'ADN endommagé, permettant ainsi l'accès à ces voies de réparation alternatives mutatrices, qui peuvent préserver une certaine viabilité cellulaire mais génèrent de l'instabilité génétique [2–5]. Ceci soulève donc la question : la prédisposition au cancer résulte-t-elle d'une incapacité à effectuer la RH elle-même ou de l'activation de processus de réparation mutagènes ?
In vivo, l’inactivation spécifique de la recombinaison homologue protège contre le développement tumoral.
Récemment, un modèle murin a permis d'aborder cette question. Ce modèle murin exprime une forme inductible dominante négative de RAD51 qui inhibe spécifiquement la RH sans stimuler les voies de réparation mutatrices. De façon remarquable, la diminution seule de la RH in vivo a induit un phénotype de vieillissement prématuré prononcé, mais n'a pas induit de tumorigenèse et, au contraire, la contrecarre [6]. Ces données contredisent le dogme mais soutiennent la nouvelle hypothèse que RAD51 et la RH facilitent vraiment la progression tumorale in vivo.
Dans cette revue/discussion les chercheurs discutent comment les mécanismes moléculaires de la RH peuvent expliquer cette nouvelle vision de la RH et les conséquences ainsi que "le paradoxe RAD51"; ils discutent notamment les rôles non-canoniques de RAD51. Collectivement, cette discussion met en évidence le côté obscur de la RH et, plus précisément de RAD51, en tant que support au développement tumoral. Cependant, il reste à expliquer comment les cellules cancéreuses déficientes en RH peuvent survivre et proliférer. Cela pourrait permettre d'identifier de nouvelles cibles pharmacologiques pour le traitement du cancer. Cette réinterprétation des données pourrait avoir des implications importantes pour la conception de stratégies anticancéreuses. En effet, cela suggère que cibler la RH elle-même pourrait être une stratégie prometteuse, à condition que les voies alternatives mutatrices ne soient pas induites. De plus, cette discussion identifie les voies de réparation mutagènes, qui peuvent compenser les défauts de la RH comme des cibles prometteuses pour de nouvelles stratégies de létalité synthétique.
En remettant en question l'opinion courante, cette revue permet de redéfinir et de déterminer l'impact réel de RAD51 et de la RH sur la prédisposition/prévention du cancer, en soulignant l'importance de l'équilibre entre la RH/RAD51 et les voies de réparation alternatives mutatrices.
Le double jeu de RH/RAD51. A. RAD51 joue un rôle central dans la RH, en réparant l'ADN endommagé et en gérant le stress de réplication. Ceci favorise la viabilité et la prolifération cellulaires, prévenant ainsi le vieillissement prématuré. En effet, la division des cellules souches progénitrices est nécessaire pour maintenir les réserves de cellules souches, permettant ainsi le renouvellement des tissus. RAD51 et la RH accompagnent la réplication des cellules souches progénitrices, contribuant ainsi au maintien des réserves de cellules souches. Parallèlement, RAD51 sur l'ADN endommagé protège contre les processus de réparation mutateurs tels que SSA (single strand annealing) ou A-EJ (alternative end-joining). L'absence de RAD51 sur l'ADN endommagé altère la RH et rend simultanément l'ADN endommagé accessible à une réparation mutagène. Cela permet un sauvetage partiel de la viabilité cellulaire, mais induit une instabilité génétique. B. Au cours de la progression tumorale, les cellules sont très proliférantes, répliquant ainsi leur génome aussi bien lors des étapes d'hyperplasie (non tumorales) que cardiogéniques (tumorales). Elles sont donc soumises à un stress réplicatif élevé. La RH, grâce à son rôle d'escorte de la réplication, permet aux cellules cancéreuses de faire face à ce stress réplicatif intense et facilite donc la progression cancéreuse dès les premières étapes non tumorales (hyperplasie).
Références du texte
- Matos-Rodrigues, G.; Guirouilh-Barbat, J.; Martini, E.; Lopez, B.S. Homologous recombination, cancer and the “RAD51 paradox.” NAR Cancer 2021, 3.
- So, A.; Dardillac, E.; Muhammad, A.; Chailleux, C.; Sesma-Sanz, L.; Ragu, S.; Le Cam, E.; Canitrot, Y.; Masson, J.Y.; Dupaigne, P.; et al. RAD51 protects against nonconservative DNA double-strand break repair through a nonenzymatic function. Nucleic Acids Res. 2022, 50, 2651–2666.
- Stark, J.M.; Hu, P.; Pierce, A.J.; Moynahan, M.E.; Ellis, N.; Jasin, M. ATP hydrolysis by mammalian RAD51 has a key role during homology- directed DNA repair. J Biol Chem 2002, 277, 20185–20194.
- Han, J.; Ruan, C.; Huen, M.S.Y.; Wang, J.; Xie, A.; Fu, C.; Liu, T.; Huang, J. BRCA2 antagonizes classical and alternative nonhomologous end-joining to prevent gross genomic instability. Nat. Commun. 2017, 8, 1470.
- Thomas, M.; Dubacq, C.; Rabut, E.; Lopez, B.S.; Guirouilh-Barbat, J. Noncanonical Roles of RAD51. Cells 2023, 12, 1169.
- Matos‐Rodrigues, G.; Barroca, V.; Muhammad, A.; Dardillac, E.; Allouch, A.; Koundrioukoff, S.; Lewandowski, D.; Despras, E.; Guirouilh‐Barbat, J.; Frappart, L.; et al. In vivo reduction of RAD51 ‐mediated homologous recombination triggers aging but impairs oncogenesis . EMBO J. 2023, 42, 1–21.
En savoir plus
RAD51-mediated homologous recombination is a Pro-tumour driver pathway. Bernard S. Lopez, Oncogene, Online 24 September 2025 - https://doi.org/10.1038/s41388-025-03583-x.
