Le fer est un élément indispensable au fonctionnement cellulaire et au transport de l’oxygène dans le sang. Toutefois, son excès est délétère car il favorise la production de radicaux libres responsables de lésions tissulaires. L’organisme ne possédant pas de mécanisme actif d’élimination du fer, sa régulation repose principalement sur l’hormone hepcidine, produite par le foie. Celle-ci limite l’absorption intestinale et le recyclage du fer par les macrophages en dégradant la ferroportine, unique exporteur du fer.
Un déficit en hepcidine est responsable de l’hémochromatose héréditaire, caractérisée par une surcharge en fer systémique, tandis qu’un excès d’hepcidine entraîne des anémies par carence martiale. Jusqu’ici, l’hepcidine était considérée comme une hormone hépatique quasi exclusive. Cependant, plusieurs études ont récemment montré qu’elle pouvait être produite de façon ectopique dans d’autres tissus, notamment l’intestin, en conditions pathologiques.
C’est dans ce contexte que l’équipe de Carole Peyssonnaux a cherché à déterminer si cette production intestinale d’hepcidine pouvait influencer le métabolisme du fer.
Les chercheurs ont créé un modèle de souris transgéniques surexprimant l’hepcidine dans les cellules intestinales. Ces animaux développent rapidement une anémie par carence martiale, avec diminution du fer circulant, de la ferritine et de l’hémoglobine. L’analyse a révélé que l’hepcidine sécrétée dans la lumière intestinale inhibe l’importation du fer en dégradant DMT1, le transporteur apical des entérocytes.
Cette découverte apporte la première preuve in vivo que l’hepcidine intestinale, lorsqu’elle est produite en excès, agit localement pour réduire l’absorption du fer. Pour explorer son potentiel thérapeutique, les chercheurs ont développé une souche probiotique recombinante (LAB-Hepc) capable de produire l’hepcidine directement dans l’intestin. Administrée à des souris atteintes d’hémochromatose (déficientes en hepcidine hépatique), cette stratégie a permis de réduire fortement l’accumulation de fer dans l’organisme, notamment dans le foie.
Ces résultats démontrent qu’une production locale d’hepcidine intestinale, peut être détournée de manière bénéfique comme stratégie thérapeutique innovante et non invasive.
Ces travaux ouvrent une piste prometteuse pour le développement de traitements oraux à base de probiotiques recombinants afin de limiter la surcharge en fer. Cette approche pourrait bénéficier aux patients atteints d’hémochromatose, mais aussi à ceux souffrant de maladies liées à des anomalies de l’hémoglobine (thalassémie, drépanocytose, myélodysplasie). Les chercheurs souhaitent désormais approfondir l’étude du rôle de l’hepcidine intestinale dans différents contextes inflammatoires et infectieux, et mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui relient cette hormone au transporteur DMT1.
Surexpression de l’hepcidine intestinale.
A Dans un modèle de souris transgénique surexprimant l’hormone dans les entérocytes, les auteurs montrent que l’hormone est sécrétée dans la lumière intestinale et qu’elle est capable, en inhibant l’importeur du fer, DMT1, de réduire directement l’absorption du fer, conduisant à un phénotype de déficience en fer et d’anémie. B Pour délivrer directement de l’hepcidine dans la lumière intestinale, les auteurs ont généré des probiotiques recombinants LAB-Hepc et montré que l’utilisation de ces probiotiques en gavage permettait de réduire la surcharge en fer dans un modèle d’hémochromatose (souris KO Hepc).
En savoir plus
Intestinal hepcidin overexpression promotes iron deficiency anemia and counteracts iron overload via DMT1 downregulation. Marion Falabrègue, Candice Aurrand, Léa Cazaulon, Nadia Boussetta, Sara Zumerle, Nouzha Djebrani Oussedik, Joel Poupon, Sandra Guilmeau, Zoubida Karim, Emeric Dupe, Anne Aucouturier, Philippe Langella, Luis G. Bermudez-Humarán, Sophie Vaulont, Carole Peyssonnaux. Blood, Sep 9:blood.2025028370. doi: 10.1182/blood.2025028370
