La plupart des maladies auto-inflammatoires sont causées par des mutations dans les gènes de l'immunité innée. Précédemment, notre équipe et d’autres ont identifié des mutations dans le gène CDC42 chez des patients présentant des syndromes caractérisés par une cytopénie néonatale et une hyperinflammation sévère, notamment dans les formes graves avec lymphohistiocytose hémophagocytaire et éruptions cutanées (syndrome NOCARH). CDC42 est une GTPase ubiquitaire appartenant à la famille RHO qui contrôle de multiples fonctions cellulaires, en particulier les altérations du cytosquelette et le trafic intracellulaire des protéines. 

Notre travail révèle que le variant récurrent p.R186C de CDC42, piégé dans l'appareil de Golgi, bloque les transports antérograde (réticulum endoplasmique (RE) – Golgi) et rétrograde (Golgi – RE) des protéines. Ce blocage provoque un stress du RE et une accumulation de la protéine STING dans le Golgi de manière dépendante de COPI. De façon intéressante, le variant p.192C24, également piégé dans le Golgi, montre des effets similaires, contrairement à deux autres variants de CDC42 qui présentent une localisation cytosolique normale. Nous montrons également que les deux variants golgiens de CDC42 sont les seuls capables d’activer excessivement la voie STING et la production d'IFNα. En accord avec ces résultats obtenus in vitro et ex vivo, les patients correspondants présentent des niveaux élevés d'IFNα sanguins dès le début de la maladie.

Ainsi, nos résultats montrent que les patients auto-inflammatoires en raison d’une rétention de CDC42 dans le Golgi présentent une hyperactivation de la voie STING-IFNα, en plus d’une augmentation d’activation d’autres voies pro-inflammatoires (NF-kB et inflammasome Pyrine). Par conséquent, notre étude offre de nouvelles pistes pour des traitements combinés dans ces cas sévères de maladie auto-inflammatoire.