La protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) joue un rôle central dans la régulation de l'équilibre énergétique cellulaire. Lorsqu'elle est activée, l'AMPK supprime les voies consommatrices d'énergie, telles que la synthèse des lipides et des protéines, tout en augmentant la disponibilité des nutriments par l'activation du processus de dégradation et de recyclage des déchets dans la cellule (l’autophagie).
Dans les cellules infectées, le virus SARS-CoV-2 détourne l'autophagie et accumule des gouttelettes lipidiques dans les usines virales permettant d’entretenir la réplication virale. Cibler l’AMPK pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique antivirale. En effet, l’activation de l’AMPK pourrait entraver la réplication virale en modulant l'environnement intracellulaire.
La molécule MK-8722 est un activateur spécifique de l'AMPK. L'équipe de Morgane Bomsel (Institut Cochin), en collaboration avec Benoit Viollet (Institut Cochin) et l'équipe de Jean Dubuisson (Institut Pasteur de Lille), a évalué l'activité antivirale de MK-8722, in vitro. Dans ces études, le MK-8722 inhibe efficacement l'infection des variants Alpha et Omicron du SARS-CoV-2 dans les cellules épithéliales modèles Vero76 et les cellules épithéliales bronchiques humaines Calu-3 à une concentration micromolaire. Cette inhibition repose sur la restauration du flux autophagique qui redirigeait les protéines virales nouvellement synthétisées vers la dégradation ainsi que sur la réduction du métabolisme lipidique, ce qui affectait les usines virales facilitant l’élimination du virus.
De plus, le traitement par MK-8722 augmente la réponse à l'interféron de type I (IFN-I). Le traitement par MK-8722 n’est pas seulement efficace pendant l’infection mais l’est aussi jusqu'à 4 heures post-infection permettant d’inhiber la réplication virale et de restaurer la réponse IFN-I.
Enfin, le traitement par MK-8722 ne diminue pas et même augmente légèrement la réponse des lymphocytes T CD8+ spécifiques du SARS-CoV-2, induite par la vaccination par la protéine Spike. Le MK-8722 pourrait ainsi renforcer la réponse des lymphocytes T CD8+ spécifiques du SARS-CoV-2 au site de l'infection.
En activant l'AMPK, le MK-8722 agit comme un antiviral efficace contre l'infection par le SARS-CoV-2, même après exposition, ouvrant la voie à des essais précliniques visant à inhiber la réplication virale et à améliorer les symptômes des patients.
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Andrea Cottignies-Calamarte, Flora Marteau, Feifan He, Sandrine Belouzard, Jean Dubuisson, Daniela Tudor, Benoit Viollet, Morgane Bomsel. Direct pharmacological AMPK activation inhibits mucosal SARS-CoV-2 infection by reducing lipid metabolism, restoring autophagy flux, and the type I IFN response. J. Virol 2025; 0:e00394-25. https://doi.org/10.1128/jvi.00394-25
