Les infections urinaires (IU) figurent parmi les infections bactériennes les plus courantes au monde. Elles sont principalement causées par la bactérie uropathogène Escherichia coli (UPEC). Face à la montée de la résistance aux antibiotiques, il est urgent de comprendre comment ces bactéries survivent dans l'environnement hostile des voies urinaires et comment les éliminer. Cette étude collaborative, menée par des équipes de l'Institut Cochin, de l'Institut Pasteur et de l'Institut Max Planck de biologie des infections, a permis de découvrir un « système de détection » bactérien sophistiqué permettant à l'UPEC de détecter et de neutraliser les principales défenses immunitaires de l’hôte.
    
La première ligne de défense de l'organisme contre l'UPEC repose sur les neutrophiles, des globules blancs qui déploient des structures collantes en forme de toile appelées « pièges extracellulaires des neutrophiles » (NET) afin de capturer et de tuer les bactéries. Les NET sont composés d'ADN recouvert de protéines antimicrobiennes organisées en nucléosomes. Les nucléosomes sont des structures tridimensionnelles complexes composées de protéines, des histones, autour desquelles l’ADN s'enroule. Bien que les NET soient des armes puissantes, les chercheurs ont découvert que l'UPEC possède un système spécifique composé de deux gènes, qu'ils ont baptisé DanRI (Defense against Neutrophil Regulator and Inhibitor), qui détecte ces nucléosomes et déclenche une réponse protectrice à l'intérieur de la bactérie. Une analyse épidémiologique a révélé que DanRI était présent dans environ 29 % des isolats cliniques d'UPEC, en particulier dans les souches résistantes aux antibiotiques telles que ST73 et ST131, mais qu'il était rare dans d'autres types d'E. coli. Cette observation suggère que DanRI est une adaptation pathogénique propre à la niche des voies urinaires.
    
Le système DanRI est composé de deux gènes : danR, qui régule la liaison à l'ADN, et danI, qui code pour une protéine inhibitrice de DanR. Lorsque des nucléosomes, ou l'histone H3, entrent en contact avec la bactérie, ces deux gènes sont activés, ce qui entraîne une augmentation de leur expression. La protéine DanR agit alors comme un répresseur transcriptionnel de diverses voies bactériennes. Cependant, lorsque DanI est produite simultanément, elle se lie à DanR et inhibe son activité. Cette interaction régulatrice reconfigure la physiologie bactérienne - notamment en supprimant la synthèse des flagelles, en modifiant les processus métaboliques et en activant les réponses au stress - afin d'optimiser la survie dans des conditions hostiles. Sur le plan fonctionnel, le système DanRI agit donc comme un « variateur » de la réponse immunitaire de l'hôte. En contact avec des neutrophiles humains, l'UPEC dépourvu de DanRI provoque une production nettement plus importante d'espèces réactives de l'oxygène toxiques (ROS, Reactive Oxygene Species) et une formation accrue de NET par rapport à l'UPEC normal. Ainsi, en atténuant les réponses agressives des neutrophiles (ROS et NET), le système DanRI permet aux bactéries de survivre plus longtemps et d'établir l'infection.
    
L'importance clinique de ce mécanisme a été confirmée dans des modèles murins. Alors que les bactéries UPEC, avec ou sans DanRI, pouvaient initialement coloniser la vessie de manière tout aussi efficace, les bactéries mutantes dépourvues de ce système ont été éliminées plus efficacement au bout de deux jours. Cette élimination accrue résultait d'un environnement inflammatoire plus intense. En l'absence de DanRI, les vessies infectées présentaient en effet des taux élevés de cytokines et de chimiokines, des molécules qui déclenchent une réponse immunitaire, notamment en attirant les neutrophiles et les monocytes vers le site de l'infection. Il est à noter que DanRI conférait toujours un avantage adaptatif, même chez des souris génétiquement modifiées incapables de produire des ROS, ce qui confirme que son rôle principal est de supprimer l'inflammation de manière générale, plutôt que de simplement protéger contre les ROS.
    
En résumé, cette étude identifie DanRI comme un nouveau système d'évasion immunitaire permettant à l'UPEC de détecter une attaque via les composants des neutrophiles (NET) et d'y répondre en atténuant l'inflammation de l'hôte - en quelque sorte, en « baissant le feu ». Sur le plan thérapeutique, le fait de perturber ce système de détection pourrait redynamiser la réponse immunitaire contre l'UPEC, offrant ainsi une nouvelle stratégie potentielle pour lutter contre les infections urinaires récurrentes sans se limiter aux antibiotiques.