Le cortex surrénalien, partie externe des glandes surrénales, se divise en trois zones anatomiques et fonctionnelles distinctes, chacune spécialisée dans la production d’hormones stéroïdiennes spécifiques. De la périphérie vers le centre, la zone glomérulée (ZG) sécrète l’aldostérone, la zone fasciculée (ZF) le cortisol, et la zone réticulée (ZR) les androgènes.
Les tumeurs du cortex surrénalien regroupent des tumeurs bénignes, dont les plus fréquentes sont les adénomes, et des tumeurs malignes très rares, appelées corticosurrénalomes (CS). Ces pathologies sont associées à une morbidité élevée, liée soit à l’hypersécrétion hormonale pour tous les types de tumeurs, soit à la croissance tumorale et au potentiel métastatique pour les CS.
Les options thérapeutiques dans les CS avancés sont limitées, avec des taux de réponse aux traitements classiques (mitotane, sels de platine ou inhibiteurs de checkpoints immunitaires) ne dépassant pas 25%.
Dans cette étude, l’équipe de Jérôme Bertherat, en partenariat avec les plateformes CYBIO, HISTIM et GENOM'IC de l’Institut Cochin, propose un atlas à l'échelle des cellules individuelles, du cortex surrénalien normal et de différents types de tumeurs de la corticosurrénale.
L’équipe a analysé par single-nucleus RNA-sequencing (10x Genomics) 170 000 cellules provenant de 4 glandes surrénales normales et de 34 tumeurs du cortex surrénalien (20 CS et 14 tumeurs bénignes). Les signatures obtenues ont été validées in situ par transcriptomique spatiale (10x Genomics) et immunohistochimie. Les contributions de chaque cellule ont été proprement localisées par déconvolution de transcriptome « bulk » dans des données publiques de plus de 200 CS.
Dans la surrénale normale, cette étude identifie une nouvelle population de cellules intermédiaires entre cellules de la ZG et cellules de la ZF. Cet état de transition soutient l’hypothèse d’une trans-différenciation de ZG à ZF, dans la zonation du cortex surrénalien chez l’homme.
Bien que le microenvironnement des tumeurs surrénaliennes soit relativement pauvre, il comporte différentes populations immunes et stromales qui s’associent de façon préférentielle avec certains types de cellules stéroïdiennes pour former des écotypes tumoraux.
Un premier écotype combine des fibroblastes associés au cancer, des cellules endothéliales tumorales, avec des signatures d’hypoxie et de mitose dans les cellules stéroïdiennes. Un autre écotype combine des cellules T épuisées avec une signature fasciculée dans les cellules stéroïdiennes. Cet écotype pourrait refléter l’impact défavorable de la sécrétion locale de cortisol, hormone connue pour ses effets immunosuppresseurs, sur le microenvironnement immun. Ces écotypes sont associés à un mauvais pronostic. A l’inverse, un troisième écotype combine des macrophages inflammatoires avec une signature réticulée dans les cellules stéroïdiennes, et s’associe à un pronostic bien meilleur. Cet écotype pourrait refléter un impact plus favorable de la sécrétion locale d’androgènes sur le microenvironnement immun.
Cet atlas single-cell pourrait impacter la stratégie thérapeutique dans les CS. Les écotypes tumoraux décrits dans cette étude reflétent des interactions spécifiques entre les cellules stéroïdiennes tumorales et leur microenvironnement, pouvant constituer de nouvelles cibles thérapeutiques. En particulier, l’impact de la différentiation stéroïdienne des cellules tumorales sur le microenvironnement immun ouvre la perspective d’une modulation de la balance cortisol / androgènes pour améliorer la réponse aux inhibiteurs de checkpoints immunitaires
En savoir plus
Jouinot A, Martin Y, Violon F, Foulonneau T, Bendjelal Y, Calvet P, Izac B, Letourneur F, Bertholle C, Andrieu M, Onifarasoaniaina R, Favier M, de Guitaut C, Fraikin A, de Murat D, Armignacco R, Benanteur N, Birtolo MF, Sibony M, Perlemoine K, Vaduva P, Bouys L, Bonnet-Serrano F, Dousset B, Gaillard M, Pasmant E, Barat M, Dohan A, Haissaguerre M, Tabarin A, Libé R, Guignat L, Groussin L, Berthon A, Ragazzon B, Bertherat J, Assié G. Impact of steroid differentiation on tumor microenvironment revealed by single-nucleus atlas of adrenal tumors. Nat Commun. 2025 Oct 6;16(1):8860. doi: 10.1038/s41467-025-63912-2. PMID: 41053133.
