Les maladies du foie gras d’origine non alcoolique (MAFLD) sont en constante évolution dans les pays industrialisés et représentent un problème majeur de santé publique puisqu’elles seront la principale cause de transplantation hépatique d’ici 2030. Le premier stade, appelé stéatose hépatique se définit par une accumulation intra-hépatique de lipides, supérieure à 5% du poids du foie. Ce stade, décrit comme la manifestation hépatique du syndrome métabolique, touche particulièrement les patients obèses et diabétiques de type 2. La stéatose hépatique prédispose à l’installation d’une inflammation (stéatohépatite ou MASH) et d’une fibrose qui peuvent progresser vers des atteintes hépatiques graves et irréversibles telles que la cirrhose et l’hépatocarcinome. L’intérêt clinique majeur pour l’étude de la MAFLD se justifie, en autre, par l’absence de traitement de la MASH. En effet, même si des molécules sont actuellement testées, aucun traitement n’est disponible à ce jour. Ceci s’explique, en partie, par la complexité moléculaire des voies hépatiques et extra-hépatiques impliquées dans ces différentes transitions.

Le facteur de transcription ChREBP a été initialement décrit pour son rôle critique dans le contrôle transcriptionnel du flux de glucose par la lipogenèse de novo dans le foie et le tissu adipeux blanc. De manière intéressante, ChREBP apparaît désormais (i) comme un coordinateur métabolique central dans une variété de tissus tels que l'intestin où il orchestre la digestion locale et l'absorption des sucres alimentaires et (ii) en tant que modulateur clé de la communication inter-organes, via la sécrétion d'hépatokines (FGF21), d'incrétines (GLP-1) et/ou de lipokines, assurant l'homéostasie métabolique. La dérégulation de ces interactions orchestrées est associée au développement de maladies métaboliques telles que le Diabète de type 2 et la MAFLD. En particulier, nous postulons que le maintien d'une communication saine entre le tissu adipeux et le foie est crucial pour prévenir la MAFLD. Les souris globalement déficientes en ChREBP (ChREBP KO) sont sévèrement résistantes à l'insuline, présentent une hépatomégalie et une diminution de la masse du tissu adipeux blanc. Les souris ChREBP délétées sélectivement dans le tissu adipeux ou dans le foie présentent un phénotype moins marqué que les souris ChREBP KO, ce qui suggère une interaction importante entre le foie et le tissu adipeux blanc.

Nos projets visent à :

1. Chercher à mieux comprendre les mécanismes liés au phénotype de résistance à l'insuline chez les souris déficientes en ChREBP en caractérisant des modèles de knock-out ChREBP spécifiques du foie, du tissu adipeux et/ou de l'intestin, en mettant l'accent sur l'importance des hépatokines (FGF21) et/ou des incrétines (GLP-1) dans ce dialogue inter-organes.
2. Combiner des données cellulaires et in vivo afin de produire une courte liste de nouvelles hépatokines, lipokines et/ou incrétines candidates régulées par ChREBP.
3. Étudier les réponses spécifiques liées au sexe, la MAFLD étant une maladie sexuellement dimorphique
4. Analyser des échantillons de foies de femmes et d’hommes présentant un large éventail de stéatose et de MASH afin de corréler l’expression de ChREBP au développement de la maladie et comprendre les mécanismes impliqués dans des cultures d’hépatocytes de patients.