Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) consistent en une prolifération oligo-clonale de cellules hématopoïétiques immatures caractérisées par hétérogénéité génotypique et une forte activité du métabolisme oxydatif.

Dans les cellules souches leucémiques, l’activité mitochondriale et le métabolisme oxydatif qui en découle est soutenu par la forte activité de BCL-2 dont l’expression est augmentée par rapport aux cellules souches hématopoïétiques normales. Cette dépendance explique en partie les effets anti-leucémiques importants (60% de réponse dans les LAM du sujet âgé) induits par le ciblage spécifique de BCL-2 par l’association venetoclax/agents déméthylants. La survie des cellules leucémiques est donc hautement dépendante des mécanismes anti-oxydants et des processus contrôlant la dynamique mitochondriale pour limiter la production des espèces réactives de l’oxygène (ROS) et maintenir un pool de mitochondries saines et fonctionnelles.

La régulation de la dynamique mitochondriale dépend des mécanismes de fusion/fission mitochondriale et d’un processus d’autophagie sélective (la mitophagie) pour éliminer les mitochondries altérées. Dans les LAM, l’inhibition de la fission ou de la fusion mitochondriale induit des effets anti-leucémiques importants mais les mécanismes contrôlant la mitophagie restent mal connus.

Notre projet consiste donc à étudier les voies de signalisation impliquées dans la régulation de ce processus dans les cellules leucémiques mais aussi dans les cellules hématopoïétiques normales immatures et à caractériser les effets induits par leur ciblage spécifique en termes d’activité mitochondriale mais aussi en termes d’activité anti-leucémique.

Ce projet a pour objectif de valider le ciblage de la mitophagie comme une nouvelle stratégie thérapeutique dans les LAM seule ou en association avec les traitements déjà utilisés chez les patients atteints de LAM.