Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune, qui résulte de la destruction des cellules bêta, productrices d’insuline, par des lymphocytes T (LT) CD8+ auto-réactifs. Ces LT CD8+ reconnaissent les complexes peptides-HLA de classe I (pHLA-I) exprimés à la surface des cellules bêta et notre laboratoire a montré que leur fréquence est similaire dans le sang de donneurs diabétiques et sains. Ces résultats suggèrent qu’un état universel d’auto-immunité « bénigne » existe, et interroge sur les mécanismes qui gouvernent le déclenchement du DT1. Ce changement d’état pourrait dépendre des cellules bêta elles-mêmes, qui deviendraient davantage visibles au système immunitaire. De plus, plusieurs autres protéines contenues dans les granules d’insuline sont sécrétées avec l’insuline elle-même, sous forme soluble ou dans des vésicules extracellulaires, exosomes, granules entiers. Ces composants peuvent être phagocytés, apprêtés et présentés par des cellules dendritiques dans les ganglions pancréatiques, et ainsi mener à l’activation des LT auto-réactifs.

Mes travaux de thèse ont donc porté sur l’étude de la visibilité de la cellule bêta soumise à différents stress, en caractérisant les peptides présentés à sa surface au sein des complexes pHLA-I (immunopeptidome) et en évaluant la contribution de certains acteurs moléculaires à leur formation. Plus précisément, je me suis intéressée à l’un des facteurs environnementaux suspectés de jouer un rôle dans le développement de la maladie, le Coxsackievirus B (CVB), ainsi qu’à l’effet de l’interféron-alpha, une cytokine signature observée précocement chez les individus à risque de développer le DT1 et qui est produite localement après infection.

En infectant une lignée cellulaire bêta avec différentes souches de CVB, nous avons observé que le virus réduit la visibilité de la cellule bêta et peu de peptides viraux sont présentés. Nous avons aussi démontré que la réponse LT CD8+ à ces séquences est limitée et majoritairement naïve. A l’inverse, exposer les cellules bêta à l’interféron-alpha augmente fortement leur visibilité. La quantité de complexes pHLA présentée est plus importante que dans des cellules non stimulées, les peptides restreint aux allèles HLA-B sont enrichis et la diversité des peptides est accrue. Certains neo-épitopes ont été trouvés, résultant d’épissage alternative au niveau de l’ARN, au niveau peptidique ou de modifications post-traductionnelles. Le protéasome et l’immuno-protéasome ont été identifiés comme des acteurs clés dans la formation d’une grande partie de ces séquences.

Ces résultats dressent une cartographie exhaustive des cibles antigéniques exposées par les cellules bêta pour la reconnaissance de la part des lymphocytes T auto-immuns. Ces antigènes offrent la possibilité de suivre les réponses auto-immunes et anti-CVB au cours de l’histoire naturel du DT1.  

Mots-clés

Diabète de type 1, complexe majeur d’histocompatibilité, immunopeptidomique, auto-immunité, Coxsackievirus B, interféron alpha.