Résumé :

Les immunothérapies ciblant les points de contrôle tels que le récepteur inhibiteur PD-1 visent à restaurer les défenses immunitaires contre les cellules cancéreuses et ont révolutionné la prise en charge du mélanome métastatique. Ainsi, l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux marqueurs prédictifs de la résistance à l’immunothérapie est nécessaire. Les enzymes dégradant des acides aminés essentiels, du fait de leurs propriétés immunosuppressives, pourraient contribuer à l’échec thérapeutique et ont récemment émergé comme de nouvelles cibles potentielles. Ces travaux de thèse s’intéressent à l’une d’elles : l’Interleukin-4 Induced Gene 1 (IL4I1). Cette phénylalanine-oxydase contribue à l’échappement tumoral, comme cela a été démontré par mon équipe, chez des souris transgéniques pour l’oncogène RET développant spontanément un mélanome métastatique. Dans le mélanome primaire humain, l’IL4I1 est principalement exprimée par une fraction de macrophages et est associée à une moindre survie des patients. Cependant, les mécanismes d’action de l’IL4I1 dans le contexte tumoral restent très peu explorés. Mes travaux se sont articulés autour de la compréhension du rôle des macrophages exprimant l’IL4I1 dans l’échappement tumoral en caractérisant le phénotype et la fonction de ces derniers, et leur influence sur le microenvironnement. Les principaux résultats obtenus dans le modèle RET ont permis dans un premier temps d’identifier la présence d’une sous-population de macrophages exprimant l’enzyme IL4I1 qui s’accumule uniquement à un stade métastatique du mélanome. Les mécanismes d’induction de l’enzyme dans les macrophages en contexte tumoral ont également été investigués et ont permis d’identifier le TNF-α comme principal facteur responsable de la surexpression de l’enzyme quand les souris RET ont un mélanome métastatique. Pour établir la contribution spécifique in vivo des macrophages IL4I1+ au développement tumoral, des souris conditionnelles ont été générées. L’inactivation génétique de l'IL4I1 dans les macrophages retarde le développement du mélanome transplanté B16 et l’incidence de la tumeur primaire et des métastases dans le modèle RET, associée à une amélioration des fonctions effectrices des LT CD8+. De façon très intéressante, cette inactivation permet non seulement de diminuer l’expression de marqueurs pro-tumoraux exprimés par les macrophages eux-mêmes, mais également de les reprogrammer vers un profil anti-tumoral. 

Ainsi, ces travaux ont permis de révéler le rôle clé des macrophages IL4I1+ dans l’agressivité du mélanome via l’altération des fonctions anti-tumorales des macrophages et des LT CD8+. L’IL4I1 étant exprimée par les macrophages dans la plupart des tumeurs solides humaines, cette étude renforce l’intérêt de cibler spécifiquement des sous-populations de macrophages pour améliorer les immunothérapies anti-cancéreuses.