Quatre homeoprotéines de la famille SIX montrent un profil d’expression différent dans les cellules myogéniques selon leur localisation anatomique chez l’embryon ; ces protéines contrôlent l’expression des facteurs de régulation myogéniques et l’engagement des cellules embryonnaires dans le destin myogénique. L’implication de ces quatre hémoprotéines dans la myogenèse embryonnaire craniofaciale, hypaxiale et épaxiale n’est pas encore bien définie. Dans cette étude, nous avons défini le rôle spécifique de chacune d’elle en montrant que Six1 et Six2 sont requis pour la myogenèse craniofaciale puisque leur double KO entraine une absence totale des muscles craniofaciaux, toujours présents dans les simple KO correspondants. Nous montrons que ces deux gènes contrôlent l’acquisition du destin myogénique des cellules progénitrices au niveau des arcs branchiaux et des muscles extra-oculaires par l’activation du gène Myf5. Au niveau hypaxial, ce sont Six1 et Six4 qui assurent l’activation du destin myogénique des cellules progénitrices PAX3+ et leur migration dans les bourgeons de membres qui se développent. En effet, nous montrons que leur double KO entraine la perte du destin myogénique des cellules progénitrices PAX3+ en faveur d’un destin musculaire lisse ou endothélial. Nous montrons également que dans les embryons quadruple KO, quelques masses musculaires très réduites et désorganisées se forment toujours au niveau épaxial et au niveau du cou. Dans ces masses musculaires résiduelles, les cellules progénitrices ne s’auto- renouvellent plus correctement et finissent par se différencier prématurément, ce qui entraine leur disparition à la fin du développement foetal. Nous avons ainsi raffiné l’implication des homeoprotéines SIX dans les cascades génétiques impliquées dans la genèse des cellules souches myogéniques chez l’embryon en fonction de la position anatomique de ces cellules. En recherchant de nouveaux co-facteurs potentiels de SIX1, nous avons identifié LRRFIP2, déjà identifiée comme exprimée dans le muscle squelettique. Nous avons caractérisé trois différents transcrits de Lrrfip2 dans le muscle squelettique qui sont issus d’épissage alternatif, ainsi que leur expression différentielle et la localisation subcellulaire des protéines correspondantes dans des conditions standard et en hypoxie. Nous avons généré un KO conditionnel de Lrrfip2 dans les cellules souches musculaires (SC) pour investiguer son rôle durant la régénération musculaire et nous avons montré que LRRFIP2 ralentit la sortie des SC de leur état de quiescence dans un état basal puisque le nombre de cellules PAX7+ ainsi que l’expression de Pax7 sont réduits dans les SC mutantes. Cet effet entraine par la suite un décalage dans la cinétique du processus de régénération et une différentiation précoce des SC mutantes accompagnée par un retour anticipé en quiescence des SC ; nous suspectons que le dialogue entre la SC mutante et la fibre régénérée mutante est responsable de cet effet. Enfin, nous mettons en évidence le rôle anti-inflammatoire de Lrrfip2 dans les SC à travers la signalisation TLR4 et l’activation de MyD88, ainsi que le switch entre les isoformes de LRRFIP2 qu’on observe en hypoxie. Ce switch d’isoformes est aussi observé dans des extraits nucléaires de muscles squelettiques chez l’Homme, ce qui suggère que le rôle précis de chacune de ces isoformes dans le muscle squelettique et les SC pourrait être conservé au cours de l’évolution.