Thèse préparée sous la direction de Camille Faure, équipe Biologie des cellules vasculaires dans l’infection, l’inflammation et le cancer
Résumé :
Une surexpression du récepteur tyrosine kinase HER2 est retrouvée dans 20-30% des cancers du sein et des anomalies de HER2 conduisant à sa surexpression ou à son activation sont également fréquemment détectées dans de nombreux autres cancers. Plusieurs thérapies anti-HER2 ont été développées, à base d'anticorps monoclonaux et d'inhibiteurs kinase et ont permis d'améliorer le pronostic de survie des patients. Toutefois, la toxicité et la mise en place rapide de mécanismes de résistance limitent l'utilisation et l'efficacité de ces approches. Des inhibiteurs de HSP90, une protéine chaperonne fondamentale pour de nombreux processus cellulaires et impliquée dans la régulation de la stabilité de HER2, induisent efficacement la dégradation de HER2 mais restent associés à des effets toxiques très importants du fait de leur faible spécificité. Leur utilisation chez l'homme n'a donc pas été approuvée et le développement de nouvelles stratégies pour lutter contre les tumeurs HER2-positives reste donc d'actualité.
Des travaux précédents de l'équipe montrent que les ERM (Ezrin/Radixin/Moesin), en interagissant avec la région juxtamembranaire de HER2, inhibent de façon allostérique les homodimères de HER2 et que ce mécanisme est fortement réduit dans les tumeurs HER2-positives. Mes travaux de thèse ont permis d'identifier un nouveau composé mimétique des ERM, l'ebselen Oxide, et démontré son rôle d'inhibiteur allostérique de HER2 dans les cancers HER2- positifs du sein, de l'estomac ou de l'ovaire mais aussi sur les formes mutées de HER2 résistantes aux thérapies actuelles. Cette inhibition se traduit par une réduction de la progression tumorale in vitro et in vivo. De plus, mes travaux prouvent que l'ebselen oxide présente des effets additifs en combinaison avec les anticorps monoclonaux dirigés contre HER2 et les inhibiteurs tyrosine kinase, indiquant que le segment juxtamembranaire de HER2 constitue un nouveau site de ciblage pour les thérapies anti-HER2.
J'ai également identifié le hsa-miR-429 comme marqueur diagnostic et pronostic des cancers HER2-positifs, et montré son implication dans la régulation de l'expression et de la fonction de HER2. En utilisant une approche protéomique, j'ai ensuite identifié une protéine HSP40 comme cible de ce miARN, impliquée dans la régulation de l'expression de HER2 dans les cancers du sein HER2-positifs. Son niveau d'expression est inversement corrélé à celui de HER2 dans les cancers du sein, et semble prédictif du pronostic de survie des cancers du sein HER2-positifs. Cette protéine agit via un nouveau mécanisme de déstabilisation de HER2, la chaperone-mediated autophagy (CMA), qui limite l'expression de HER2 dans les cancers du sein HER2-négatifs et les cellules non tumorales. Dans les tumeurs HER2-positives, la forte expression du hsa-miR-429, en inhibant cette voie, participe à la stabilisation de HER2. Ces travaux soulèvent de nombreuses questions sur les rôles physiologiques de hsa-miR-429, de cette protéine HSP40 et de la CMA sur la régulation de l'expression de HER2 dans de nombreux tissus et la dérégulation de ce mécanisme dans les cancers HER2-positifs.
Mon travail a permis d'établir que le ciblage de hsa-miR-429 devrait être envisagé pour le traitement des tumeurs HER2-positives, une stratégie qui devrait être significativement plus sélective et moins nocive que le blocage de HSP90. Dans leur ensemble, mes travaux permettent de proposer de nouvelles approches thérapeutiques ciblant HER2 dans les cancers, et d'améliorer notre compréhension des mécanismes impliqués dans la dérégulation de l'expression de HER2.
Mots-clés : HER2, cancer, thérapies ciblées, hsa-miR-429, HSP40
