Modulation de l'activation des lymphocytes T et des réponses anti-tumorales par le fer

Sarah Porte

30 novembre 2022

Thèse

Infos pratiques

14:30 -
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Professionnels de la recherche et médecins
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Sous la direction de Bruno Martin, équipe Régulation des fonctions effectrices des lymphocytes T

Résumé

Les cancers ne se développent que s'ils échappent à l'immunosurveillance, et le succès des thérapies anti-cancéreuses repose dans la plupart des cas sur leur capacité à restaurer les fonctions des lymphocytes T effecteurs, en particulier leur capacité à produire de l'IFN-g. Révolutionnant le traitement de nombreux cancers, les immunothérapies ciblant des points de contrôle immunitaires tels que PD-1 augmentent la survie des patients. Malheureusement, seule une minorité de ceux-ci répond avec succès à l'immunothérapie anti-PD-1. Il est donc crucial d'identifier des traitements alternatifs qui pourraient être combinés avec les immunothérapies actuelles pour améliorer leur efficacité. A l’aide de plusieurs approches, nous avons pu mettre en évidence que le fer augmente significativement les réponses des cellules T in vitro et in vivo. In vitro, nous avons observé qu’une supplémentation en fer conduisait notamment à l’augmentation de l’activation et de la prolifération des cellules T CD4+ et CD8+ naïves. In vivo, cet effet “adjuvant” se traduit par un fort ralentissement de la croissance de tumeurs transplantées chez la souris. Dans ce contexte, le fer favorise la différenciation / expansion des cellules T effectrices de type I, caractérisées par l’expression du facteur de transcription T-bet ainsi que par leur forte capacité de production d’IFN-γ. De plus, nous avons observé que la croissance des lignées de cellules tumorales déficientes soit pour la production de l'enzyme ACSL4, soit pour l'expression des récepteurs à IFN-γ, qui sont des facteurs clés de l'induction de la ferroptose, était moins affectée par la supplémentation en fer après transplantation chez la souris que la lignée contrôle. Ainsi, nos résultats démontrent que la réponse anti-tumorale des cellules T induite par le fer provoquerait la mort des cellules cancéreuses par induction de la ferroptose. En parallèle, nous avons analysé l’effet du fer en conjonction avec une immunothérapie anti-PD-1. Nous avons ainsi testé une lignée tumorale connue pour être “répondeuse” à l’immunothérapie anti-PD-1 et observé qu’une supplémentation en fer augmente considérablement l’efficacité de l’immunothérapie. Nous avons également obtenu des résultats encourageants en utilisant une ligné tumorale dite “résistante” à l’immunothérapie anti-PD-1 où dans ce cas une supplémentation en fer permet aux souris transplantées de répondre au traitement anti-PD-1 et de contrôler ainsi la croissance de ces tumeurs. Enfin, nous avons pu mettre en évidence au sein d’une cohorte de 35 patients atteint de cancers que ceux présentant des taux normaux en fer au début d’un traitement anti-PD-1 présentaient une réponse cytokinique pro-Th1 plus forte, 3 semaines après la première injection, que les patients carencés en fer. L’ensemble de ces travaux suggère donc que l'efficacité de l'immunothérapie pourrait être améliorée en augmentant et en modulant la réponse des cellules T avec l'un des éléments chimiques les plus classiques, le fer.

Mots-clés : fer, cancer, immunothérapie, Th1, IFN-g, ferroptose