L’infertilité masculine dérive dans la majorité des cas d’une absence ou d’une réduction de la mobilité spermatique, une condition pathologique appelée asthénozoospermie. Des défauts structuraux et/ou fonctionnels peuvent en effet empêcher la progression correcte des spermatozoïdes dans les voies génitales femelles et la fécondation de l’ovocyte. A ce jour, plusieurs mutations génétiques responsables d’asthénozoospermie humaine associées à des défauts morphologiques du flagelle ont été identifiés mais l’étiologie génétique de l’asthénozoospermie purement fonctionnelle reste encore très peu définie.

Dans ce contexte, mon projet de thèse a apporté une contribution significative par l’étude de trois gènes candidats d’asthénozoospermie fonctionnelle chez l’homme et dans le modèle souris. En particulier, j’ai caractérisé des mutations identifiées dans les gènes codant pour l’échangeur ionique Na+/H+ SLC9C1, la protéine MAP7D3 associée aux microtubules et la protéine IQCH de fonction inconnue. J’ai démontré l’impact délétère des mutations identifiées sur les transcrits et les protéines des patients, confirmant leur implication dans le phénotype d’asthénozoospermie humaine. De manière plus intéressante, j’ai centré mes travaux de thèse sur la caractérisation du gène IQCH, pour lequel très peu d’information était disponible dans la littérature. Ce gène code pour une protéine contenant un motif IQ d’interaction avec la Calmoduline et plusieurs domaines enzymatiques, suggérant des fonctions à l’interface de la signalisation calcique et du métabolisme énergétique. J’ai caractérisé les différentes isoformes de la protéine IQCH et, grâce à des techniques de microscopie à haute résolution, j’ai démontré la localisation de la protéine sous forme d’hélice autour de l’axonème du flagelle spermatique. J’ai ensuite analysé une lignée de souris mutante Iqch présentant une délétion du motif IQ et observé un phénotype sévère d’oligoasthénoteratozoospermie, confirmant le rôle essentiel de la protéine IQCH pour la fertilité mâle.

Au total, mon projet de thèse a permis l’identification de nouvelles causes génétiques de l’infertilité masculine par asthénozoospermie. Ces données sont d’utilité pour le diagnostic moléculaire de cette pathologie ainsi que pour la prise en charge des patients. De manière importante, mes travaux contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires et des voies de signalisation qui régulent la mobilité et le pouvoir fécondant des spermatozoïdes.

Mots clés

Infertilité masculine, asthénozoospermie, mobilité spermatique, capacitation, IQCH, Calmoduline, SLC9C1, MAP7D3.