Résumé

Les cellules CAR-T représentent une avancée thérapeutique pour le traitement des cancers. Ces outils thérapeutiques sont obtenus par introduction in vitro d’un récepteur chimérique reconnaissant un antigène tumoral (CAR) dans des lymphocytes T isolés à partir du sang du patient. La préparation des cellules CAR-T nécessite une étape d’activation des lymphocytes pour permettre l’expression du CAR, le plus souvent réalisée par infection lentivirale, et pour induire une prolifération afin d’obtenir une quantité suffisante de cellules. Si cette immunothérapie permet d’obtenir des résultats remarquables dans la régression des hémopathies malignes, elle est d’une part encore loin de produire une réponse satisfaisante contre les tumeurs solides et d’autre part, environ 40% des patients traités pour une hémopathie maligne sont victimes de rechutes. Si plusieurs mécanismes d’échappement tumoral ont été identifiés pour expliquer ces échecs, de plus en plus d’éléments remettent en cause le stade de différenciation du lymphocyte T exprimant le CAR. Certaines études suggèrent que le protocole de génération et plus précisément l’étape d’activation in vitro est contreproductive car elle réduirait les capacités des cellules à se greffer chez l’hôte et minimiserait l’activité des cellules CAR-T.

Mon équipe étudie la voie de signalisation PI3K/Akt/FOXO1 des lymphocytes T, en aval du TCR. Elle a récemment montré que l’inhibition pharmacologique de l’activité transcriptionnelle de FOXO1 par l’AS1842856 mène à une reprogrammation du métabolisme des lymphocytes T, associée à une sortie de quiescence sans prolifération. Cette entrée en cycle permet notamment d’infecter les lymphocytes T par des lentivirus sans aucune activation préalable.

C’est dans ce contexte que se sont inscrits mes travaux de thèse. J’ai montré que l’inhibition de FOXO1 potentialise les fonctions immunes des lymphocytes T en termes de cytotoxicité, survie, prolifération et migration et j’ai évalué la pertinence de l’utilisation de l’inhibition de FOXO1 pour établir un nouveau type de cellules CAR-T, générées en l’absence d’activation in vitro. Les résultats montrent que les cellules CAR-T sans activation, obtenues par une infection lentivirale permise grâce au traitement par l’AS1842856, présentent une activité anti-tumorale supérieure à celle des cellules CAR-T obtenues classiquement dans deux modèles murins : l’un utilisant une tumeur pancréatique humaine greffée en sous-cutané et l’autre issue d’une tumeur pulmonaire humaine dont la localisation est orthotopique.

Mots clefs : FOXO1, AS1842856, cellules CAR-T, signalisation des lymphocytes T, thérapie anti-tumorale