Résumé

Le gène codant l’enzyme glycolytique Hexokinase 2 (HK2) est surexprimé dans la majorité des cancers, ce qui est souvent associé à un pronostic clinique défavorable chez les patients. Initialement reconnue pour son rôle dans la reprogrammation métabolique, la protéine HK2 pourrait jouer des fonctions plus complexes dans la progression tumorale. À l’échelle de la cellule cancéreuse, HK2 est associée à de multiples processus oncogéniques, tels que la prolifération, la migration, l’invasion et la promotion du caractère souche cancéreux. Au cours de ma thèse, j’ai exploré les conséquences moléculaires et fonctionnelles de la surexpression de HK2 dans des lignées cellulaires cancéreuses, pour mieux caractériser ses fonctions. En combinant des approches -omiques et des validations moléculaires et fonctionnelles in vitro et in vivo, mes travaux ont mis en lumière de nouveaux partenaires protéiques de HK2 et décrit de nouvelles voies moléculaires et de nouveaux processus régulés par HK2 dans les cellules cancéreuses. L’exploration de trois axes a permis de mettre en évidence que : (1) HK2 est à la fois une cible transcriptionnelle et un régulateur positif de la voie de signalisation du récepteur des hydrocarbures aromatiques (AHR), à l’interface entre environnement et cancer. (2) La surexpression de HK2 favorise l’adoption d’un état amiboïde des cellules cancéreuses, caractérisé par une morphologie sphérique, impliquant la régulation de la protéine constitutive des cavéoles CAV1. (3) HK2 est associé à la tumorigénicité et/ou à la propagation de cellules possédant des caractéristiques de cellules souches cancéreuses. L’ensemble de ces découvertes soutient le rôle crucial de HK2 dans la régulation de la plasticité des cellules cancéreuses, à différentes échelles, améliorant notre compréhension de cette protéine clé des cancers.