Résumé 

Neisseria meningitidis (méningocoque), est une bactérie commensale du nasopharynx humain qui peut parfois atteindre la circulation sanguine et être agent causal de sepsis (parfois de purpura fulminans) et/ou de méningite, connus pour leurs taux de morbidité et mortalité élevés. Le méningocoque porte des pili de type IV (T4P) qui sont essentiels à la colonisation massive des vaisseaux humains. Cette étape essentielle des infections invasives conduit à une dysfonction endothéliale associant fuite vasculaire, coagulation intravasculaire et inflammation dérégulée qui peut conduire à la défaillance de plusieurs organes et au décès. Les T4P sont des structures filamenteuses dynamiques, également produites par de nombreuses autres bactéries pathogènes. Les T4P du méningocoque sont rétractiles grâce à l'ATPase PilT. Grâce à un modèle d’infection de souris greffées avec de la peau humaine, il a été récemment montré que la rétraction est associée à une évolution péjorative de l’infection et à la létalité. 

Par une analyse transcriptionnelle à haut débit, nous avons étudié les différences de réponse fonctionnelle intrinsèque lors de l’infection par Nm au niveau de l’endothélium cérébral et de l’endothélium périphérique. Nous avons identifié l’angiopoïétine like 4 (ANGPTL4) comme facteur protecteur des cellules endothéliales au cours de l’infection, à la fois in vitro et dans des modèles murins d’infection invasive à méningocoque et de sepsis induit par une endotoxine bactérienne. 

A partir d’une approche transcriptomique in vivo (Dual-RNAseq) réalisée dans le modèle d’infection de souris greffée avec de la peau humaine, et par comparaison de l’infection provoquée par un méningocoque sauvage avec un variant isogénique déficient pour la rétraction (∆pilT), nous avons analysé, l’impact de la rétraction à la fois pour l’hôte infecté et pour le méningocoque. Chez l’hôte infecté, nous montrons que les forces liées à la rétraction des T4P induisent un stress mécanique dans les cellules endothéliales, la libération d’exosomes, une mort cellulaire et une dysfonction endothéliale avec une issue potentiellement létale. En l’absence de rétraction, l’infection entraine chez l’hôte une réponse de réparation du dommage tissulaire et de tolérance à l’infection, avec la libération de médiateurs protecteurs de l’endothélium comme les PDGFs et l’ANGPTL4. Ces résultats montrent pour la première fois comment un pathogène peut, grâce aux T4P et aux forces qu’ils génèrent, manipuler chez l’hôte la réponse de tolérance à l’infection. 

Chez le méningocoque, nous montrons également l’impact des forces générées par les T4P en identifiant de nouveaux facteurs de virulence dont l’expression est liée à la rétraction. En particulier, nous avons caractérisé in vitro et in vivo une nouvelle lipoprotéine, NMV-1457, qui est spécifiquement associée à des altérations vasculaires. 

Au total, ce travail de thèse a permis d'identifier de nouveaux facteurs bactériens et endothéliaux qui ont un rôle central dans la gravité des infections invasives à méningocoque et représentent des pistes thérapeutiques dans le traitement des infections.