Résumé :

Les muqueuses sont des épithéliums formant une surface d’interaction avec le milieu extérieur et protègent l’organisme des infections qui découlent de cette interaction. Nous avons développé des approches antivirales en ciblant le virus ou l’hôte, respectivement contre le VIH-1 et contre le SARS-CoV-2.

La réponse T CD8+ dirigée contre le VIH-1 est associée à la protection et au contrôle de l'infection par le VIH-1. Cependant, les mécanismes d'induction de la réponse T CD8+ VIH-spécifique restent mal caractérisés. Récemment, la perfusion d'anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs) a conduit à l'induction d'une réponse T CD8+ protectrice contre le VIH, indépendamment de l'activité neutralisante. Cela suggère un rôle pour la signalisation et la phagocytose médiées par le FcR (ADCP) dans l'induction d'une réponse T CD8+ dépendante des anticorps IgG. Cependant, aucune étude n'a documenté l'impact des bNAb au format IgA sur l'induction d'une protection médiée par les T CD8+.

En utilisant comme modèle le bNAb spécifique de gp41 le 2F5, sous forme IgG (2F5-IgG) et IgA (2F5-IgA), nous avons montré que 2F5-IgA induit plus efficacement la phagocytose (ADCP) de cellules infectées par le VIH que sous isotype IgG. Nous avons formulé l’hypothèse que la phagocytose plus importante par les IgA anti-gp41 favoriserait la présentation d’antigènes viraux aux T CD8+ spécifiques du VIH. Dans un modèle de coculture avec des T CD8+ issus de patients infectés, nous avons pu montrer que seul 2F5-IgA augmente l’activation des T CD8+ spécifiques du VIH-1. La caractérisation précise du devenir du monocyte effecteur par des approches de RNA-seq et de cytométrie en flux nous a permis de mettre en avant que les fonctions induites par la partie Fc des IgA favorisent la différenciation des monocytes effecteurs en macrophages. Ceux-ci acquièrent un profil mixte, ce qui permet leur entrainement immunitaire. Par ailleurs, les chémokines sécrétées par les monocytes après ADCP, favorisent le recrutement de neutrophiles, monocytes et T CD8+, associés au contrôle de l’infection chez l’humain. Nos travaux proposent un nouveau mécanisme de protection des anticorps par la phagocytose de cellules entières infectées comme source antigénique et activant le recrutement de cellules immunitaires protectrices. Ces résultats suggèrent notamment qu’une réponse IgA dirigée contre le VIH-1 pourrait conduire à la mise en place des mécanismes issus de la coopération entre les effecteurs de l’immunité innée et adaptative, renforçant l’immunité protective muqueuse.

Le SARS-CoV-2 a émergé en 2019 et a été rapidement responsable d’une pandémie mondiale pour laquelle aucune approche thérapeutique n’a pu être mise en place efficacement. Le cycle viral se déroule en altérant le métabolisme des lipides en favorisant l’accumulation de gouttelettes lipidiques, mais aussi en parasitant la voie de l’autophagie par inhibition de la fusion des autophagosomes avec les lysosomes. L’activation de la protéine kinase activée par l’AMP, ou AMPK, est possible chimiquement et nous avons voulu déterminer le potentiel antiviral d’un agoniste spécifique, MK-8722.

Nous avons montré in vitro que la drogue a un fort potentiel antiviral qui n’est pas associé à la mort des cellules infectées, ni à une altération de l’entrée virale, mais plutôt à une restauration du métabolisme lipidique et la complétion du flux autophagique. Cette inhibition est a été vérifiée après traitement post-infection et se traduit notamment par une restauration de la réponse interféron, essentielle au contrôle de la pathologie à SARS-CoV-2. Nos résultats permettent de proposer une nouvelle classe de molécules antivirales dans les infections virales dépendantes de l’altération du métabolisme lipidique et de l’autophagie, comme le seraient d’autres coronavirus émergents, ou les arbovirus comme le virus de Dengue ou celui de la Fièvre Jaune.

Mots clés : IgA – ADCP – Lymphocyte T CD8 – HIV – SARS-CoV-2 – Antiviral – AMPK – lipides – autophagie