Un facteur de transcription est une protéine nécessaire à la régulation de l’expression d'un gène. Il agit en se liant à des séquences ADN consensus, souvent localisées aux promoteurs et régions régulatrices du gène, et permet le recrutement et l’assemblage de complexes d’initiation ou de répression de la transcription.
La méthylation de l’ADN joue un rôle majeur dans la régulation de l’expression des gènes. L’ajout d’un groupement méthyl (me) au niveau de dinucleotides Cytosine-Guanine (CpG) interfère avec, ou favorise, la liaison des facteurs de transcription à leurs cibles génomiques. meCpG est fréquemment associé à l’inhibition de l’expression des gènes en bloquant la liaison à l’ADN des facteurs de transcription. Il existe toutefois des facteurs de transcription insensibles à meCpG et d’autres ayant une forte affinité pour les séquences meCpG. Dans cette dernière catégorie, on retrouve de nombreux facteurs de transcription à doigt de zinc comme ZBTB38.
L’équipe de PA Defossez (Dynamique de la Méthylation de l’ADN des Génomes Eucaryotes) a identifié en 2016 le facteur de transcription ZBTB38 comme liant l’ADN méthylé à travers plusieurs analyses in vitro (Filion G. et al., 2016). La liaison s’effectue via un domaine à doigts de zinc central, aussi présent dans les protéines ZBTB4 et ZBTB33 (Filion G. et al., 2016). Un équipe américaine, dirigée par Bethany Buck-Koehntop, a par ailleurs identifié un second domaine en position C-terminale de la protéine capable de lier un motif ADN methylé (Hudson NO et al., 2018). La protéine ZBTB38 aurait donc 2 domaines de liaison à l’ADN capables de reconnaître chacun un motif ADN méthylé.
Claire Marchal, en thèse dans le laboratoire, a testé cette hypothèse dans la cellule. L’étude montre que ZBTB38 est effectivement capable de lier 2 motifs ADN méthylés dans la cellule et ces motifs sont similaires aux motifs identifiés précédemment in vitro. ZBTB38 est donc le premier facteur de transcription décrit, dont la spécificité de liaison est médiée par 2 domaines et 2 motifs ADN méthylés. L’étude révèle aussi que les gènes cibles de ZBTB38 sont principalement des gènes dits de ménage, impliqués dans la régulation du métabolisme cellulaire, et associés à de nombreuses pathologies comme le cancer.
Au final, l’étude démontre un mode de liaison à l’ADN atypique pour le facteur de transcription ZBTB38 dans la cellule.
En savoir plus
Marchal C, Defossez PA, Miotto B. Context-dependent CpG methylation directs cell-specific binding of transcription factor ZBTB38. Epigenetics. 2022 Aug 24:1-22. doi: 10.1080/15592294.2022.2111135. Epub ahead of print. PMID: 36000449.
Articles cités :
de Dieuleveult M, Miotto B. DNA Methylation and Chromatin: Role(s) of Methyl-CpG-Binding Protein ZBTB38. Epigenet Insights. 2018 Nov 19;11:2516865718811117. doi: 10.1177/2516865718811117. PMID: 30480223; PMCID: PMC6243405.
Filion GJ, Zhenilo S, Salozhin S, Yamada D, Prokhortchouk E, Defossez PA. A family of human zinc finger proteins that bind methylated DNA and repress transcription. Mol Cell Biol. 2006 Jan;26(1):169-81. doi: 10.1128/MCB.26.1.169-181.2006. PMID: 16354688; PMCID: PMC1317629.
Hudson NO, Whitby FG, Buck-Koehntop BA. Structural insights into methylated DNA recognition by the C-terminal zinc fingers of the DNA reader protein ZBTB38. J Biol Chem. 2018 Dec 21;293(51):19835-19843. doi: 10.1074/jbc.RA118.005147. Epub 2018 Oct 24. PMID: 30355731; PMCID: PMC6314133
