Des points de “contrôle de qualité” régulent l'acheminement depuis le réticulum endoplasmique (RE) vers la surface cellulaire de protéines néo-synthétisées, telles que les récepteurs, les canaux ioniques ou les transporteurs. Les protéines de la membrane plasmique en cours d’acheminement sont chargées dans des vésicules de transport appelées “COPII” au niveau des sites de sortie du RE (ou ERES). La capture de ces protéines nécessite la reconnaissance des signaux d'export, tels que les motifs di-acides de type DXE/D, par la protéine adaptatrice Sec24 des vésicules. Des mécanismes de rétention dans le RE, d'autre part, contrôlent l'accès des protéines en transit à ces vésicules. Des motifs à base de résidus arginine (RXR) ont été identifiés, supposés favoriser l'interaction de protéines en transit avec des protéines résidentes du RE ce qui cause leur rétention.
Cette étude a démontré l'implication d’une de ces protéines, appelée PRAF2, dans la rétention du canal chlore CFTR (de Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) dans le RE. Ce canal est muté et presque complètement absent de la surface cellulaire chez les patients atteints de mucoviscidose. PRAF2 retient en amont des ERES à la fois le CFTR sauvage et le mutant CFTR-F508del responsable de la mucoviscidose. En raison de sa plus faible abondance, par rapport au CFTR de type sauvage, le recrutement de CFTR-F508del dans les vésicules COPII qui bourgeonnent à partir du RE est bloqué par PRAF2.
Légende de la figure : Transport du CFTR muté (CFTR-F508del) vers les sites de sortie du RE d’où bourgeonnent les vésicules COPII. Chez les patients non traités le CFTR-F508del mal formé (orange) est peu abondant et totalement retenu par PRAF2. En présence de VX-445, CFTR-F508del est mieux replié (gris), plus abondant et arrive à surmonter quantitativement la rétention par PRAF2. Il peut être alors inclus dans les vésicules COPII grâce à son interaction avec Sec 24 et adressé vers la surface cellulaire.
La réduction de la concentration de PRAF2 endogène ou la mutation du motif d'interaction avec PRAF2 améliorent la maturation et l’export en surface du mutant CFTR-F508del. De plus il a pu être démontré que les chaperonnes pharmacologiques de deuxième génération (comme VX-445 et VX-661) utilisées pour traiter les patients atteints de mucoviscidose ciblaient la rétention du CFTR-F508del dépendant de PRAF-2. Alors que VX-809 (première génération) et VX-661 améliorent le flux du mutant CFTR-F508del, lui permettant de contrecarrer la rétention par PRAF2, VX-445 se comporte comme un modulateur négatif spécifique de l'interaction entre CFTR et PRAF2.
Au delà de la mucoviscidose, cette découverte ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les maladies causées par l’altération du trafic vers la surface cellulaire de protéines membranaires mutantes contenant des motifs de rétention similaires à ceux du CFTR qui pourraient être reconnus par PRAF2 (récepteur V2R de la vasopressine, muté dans le diabète insipide, récepteurs CaSR senseurs du calcium, mutés dans l’hypercalcémie hypocalciurique familiale, récepteur GnRH, muté dans l’hypogonadisme hypogonadortophique…).
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Saha K et al. Pharmacological chaperone-rescued cystic fibrosis CFTR-F508del mutant overcomes PRAF2-gated access to endoplasmic reticulum exit sites. Cellular and Molecular Life Sciences. (2022) 79:530, DOI : 10.1007/s00018-022-04554-1
