Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des maladies clonales des cellules souches hématopoïétiques. Les SMD avec mutation du gène d'épissage SF3B1, caractérisées par une érythropoïèse anormale et une anémie sidéroblastique, sont identifiées par l'OMS comme des maladies de meilleur pronostic que les SMD avec mutation d'un autre gène d'épissage comme SRSF2 ou U2AF1.

L'équipe Hématopoïèse normale et pathologique (M Fontenay / D Bouscary, Institut Cochin) en collaboration avec l'équipe Epigénétique, réplication de l'ADN et cancer (B Miotto, Institut Cochin) et les équipes de B Palancade (Institut J Monod) et de F Chédin (College of Biological Sciences, UC Davis) a étudié les conséquences moléculaires et fonctionnelles des mutations SF3B1, en comparaison avec celles dues à d’autres mutations. Les chercheurs montrent dans Nature communications, que le génome des érythroblastes de patients SMD avec mutation SF3B1, est déplété en intermédiaires de transcription formant des hybrides ADN:ARN ou R-loops, contrairement aux érythroblastes de patients SMD avec mutation SRSF2 ou U2AF1 dans lesquels les R-loops sont en excès induisant une instabilité génétique.

La perte de R-loops dans les érythroblastes primaires avec mutation SF3B1 provoque un stress réplicatif tolérable associant une accélération de la vitesse de progression des fourches de réplication de l’ADN et la formation de régions d’ADN simple brin mais pas de cassures double brin de l’ADN. Ce stress réplicatif contribue au défaut de différenciation érythroïde terminal.

La restauration des R-loops par un inhibiteur d'histone déacétylase réduit le stress réplicatif et améliore la maturation des érythroblastes suggérant une approche thérapeutique de l'anémie.