A titre d’exemple, les travaux de l’équipe dirigée par Benoit Viollet s’intéresse à la protéine kinase AMPK (AMP-activated protein kinase) qui joue un rôle crucial de senseur de l’état énergétique des cellules. Grâce à son rôle majeur dans la régulation de l’homéostasie énergétique, et notamment à ses capacités d’inhiber les voies anaboliques pour stimuler les voies cataboliques, l’AMPK apparaît comme une cible thérapeutique potentielle pour le traitement des maladies métaboliques, telles que l’obésité. L’équipe Viollet a pu montrer l’intérêt thérapeutique d’une activation pharmacologique de l’AMPK dans les principaux organes métaboliques tels que le foie (1), le tissu adipeux (2), et le muscle squelettique (3), offrant de nouvelles perspectives thérapeutiques pour réduire les conséquences pathologiques de dysfonctions métaboliques.
Le microbiote intestinal est aujourd’hui considéré comme un facteur clé dans la pathogenèse de l’obésité. Dans ce contexte, les chercheurs travaillent sur le rôle de l’AMPK du tractus gastro-intestinal dans le dialogue métabolique établi entre l’hôte et son microbiote conduisant aux effets bénéfiques induits par les changements du microbiote intestinal (4). L’activation de l’AMPK dans l’intestin en réponse aux prébiotiques ou à des composés pharmacologiques comme l’anti-diabétique metformine, pourrait ainsi permettre de limiter les effets délétères d’une alimentation riche en graisse et pauvre en fibres alimentaires et ainsi de lutter efficacement contre le développement de l’obésité.
Le groupe Ute Rogner / Amine Toubal, dans l’équipe dirigée par Agnès Lehuen, s’intéresse au rôle des cellules immunitaires MAIT lors de l'obésité et leur interaction avec le microbiote. En effet ces cellules reconnaissent des ligands d’origine bactérienne, elles sont de préférence localisées dans la muqueuse intestinale et le foie mais sont également très présente dans le tissu adipeux. Les chercheurs étudient le lien potentiel entre les cellules MAIT, l'inflammation et le déséquilibre du microbiote dans l'obésité, en utilisant à la fois des échantillons humains et des modèles animaux. Ils ont démontré un rôle délétère de ces cellules dans le tissu adipeux viscéral de sujets obèses à travers la production de l’interleukine 17 (5). A l’aide de plusieurs modèles murins, l’équipe a également démontré que les cellules MAIT étaient impliquées dans un dérèglement du microbiote intestinal lors de l’obésité, en favorisant la présence de familles bactériennes associées à l’inflammation intestinale telles que la classe des Actinomycetes. Ceci a pour conséquence une perméabilité et une inflammation intestinale accrues favorisant le développement du diabète de type 2. Enfin l’équipe a mis en évidence que les cellules MAIT pouvaient constituer une cible thérapeutique crédible pour limiter les effets délétères de l’obésité. Le traitement de souris obèses, par un ligand bloquant des cellules MAIT, améliore les paramètres métaboliques tels que la résistance à l’insuline ou la tolérance au glucose (6).
Ce groupe étudie également le gène Bmal2, un gène clé de l'horloge circadienne et candidat dans l'obésité et le diabète de type 2.
L'équipe Ralf Jockers/Julie Dam, s’intéresse à la Leptine, une hormone produite par le tissu adipeux, et dont le gène est le premier gène de l'obésité qui ait été découvert. La Leptine diminue la sensation de faim et des mutations sur son gène et son récepteur conduisent à une obésité sévère chez l’homme.
L'équipe a montré que des diminutions de localisation du récepteur de la Leptine à la surface des cellules était un facteur déterminant dans le développement de l'obésité, en étudiant une protéine régulatrice (appelée Endospanine 1) de ce récepteur. L’équipe en collaboration avec l'équipe du Dr V Prévot (Lille) a révélé l'importance de la communication entre le cerveau et les organes périphériques dans la régulation de la sensation de faim, le développement de la masse graisseuse et l'obésité. Un autre aspect étudié dans l’équipe concerne le peptide apeline qui est associé à divers effets physiologiques dont un effet bénéfique sur le métabolisme (7-17).
Cette recherche dépasse largement les murs de l’Institut Cochin et s’intègre naturellement dans des réseaux collaboratifs locaux (Institut Hors Murs Diabète), nationaux (GDR LTinnés, Labex Who am I, Labex Inflamex), Internationaux (European Consortium OBESLISK) pour répondre au mieux à cet enjeu mondial qu’est le traitement de l’obésité.
Références
- Chuang SJ, Johanns M, Pyr Dit Ruys S, Steinberg GR, Kemp BE, Viollet B, Rider MH. AMPK activation by SC4 inhibits noradrenaline-induced lipolysis and insulin-stimulated lipogenesis in white adipose tissue. Biochem J. 2021 Nov 12;478(21):3869-3889. doi: 10.1042/BCJ20210411. PMID: 34668531
- Schmoll D, Ziegler N, Viollet B, Foretz M, Even PC, Azzout-Marniche D, Nygaard Madsen A, Illemann M, Mandrup K, Feigh M, Czech J, Glombik H, Olsen JA, Hennerici W, Steinmeyer K, Elvert R, Castañeda TR, Kannt A. Activation of Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase Reduces the Onset of Diet-Induced Hepatocellular Carcinoma in Mice. Hepatol Commun. 2020 May 15;4(7):1056-1072. PMID: 32626837
- Lantier L, Williams AS, Williams IM, Guerin A, Bracy DP, Goelzer M, Foretz M, Viollet B, Hughey CC, Wasserman DH. Reciprocity Between Skeletal Muscle AMPK Deletion and Insulin Action in Diet-Induced Obese Mice. Diabetes. 2020 Aug;69(8):1636-1649. PMID: 32439824
- Olivier S, Pochard C, Diounou H, Castillo V, Divoux J, Alcantara J, Leclerc J, Guilmeau S, Huet C, Charifi W, Varin TV, Daniel N, Foretz M, Neunlist M, Salomon BL, Ghosh P, Marette A, Rolli-Derkinderen M, Viollet B. Deletion of intestinal epithelial AMP-activated protein kinase alters distal colon permeability but not glucose homeostasis. Mol Metab. 2021 May;47:101183. PMID: 33548500
- Magalhaes I, Pingris K, Poitou C, Bessoles S, Venteclef N, Kiaf B, Beaudoin L, Da Silva J, Allatif O, Rossjohn J, Kjer-Nielsen L, McCluskey J, Ledoux S, Genser L, Torcivia A, Soudais C, Lantz O, Boitard C, Aron-Wisnewsky J, Larger E, Clément K, Lehuen A. Mucosal-associated invariant T cell alterations in obese and type 2 diabetic patients. J Clin Invest. 2015 Apr;125(4):1752-62. doi: 10.1172/JCI78941. PMID: 25751065; PMCID: PMC4396481.
- Toubal A, Kiaf B, Beaudoin L, Cagninacci L, Rhimi M, Fruchet B, da Silva J, Corbett AJ, Simoni Y, Lantz O, Rossjohn J, McCluskey J, Lesnik P, Maguin E, Lehuen A. Mucosal-associated invariant T cells promote inflammation and intestinal dysbiosis leading to metabolic dysfunction during obesity. Nat Commun. 2020 Jul 24;11(1):3755. doi: 10.1038/s41467-020-17307-0. PMID: 32709874; PMCID: PMC7381641
- Silencing of OB-RGRP in mouse hypothalamic arcuate nucleus increases leptin receptor signaling and prevents diet-induced obesity. Couturier C, Sarkis C, Séron K, Belouzard S, Chen P, Lenain A, Corset L, Dam J, Vauthier V, Dubart A, Mallet J, Froguel P, Rouillé Y, Jockers R. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Dec 4;104(49):19476-81. doi: 10.1073/pnas.0706671104..
- Hypothalamic tanycytes are an ERK-gated conduit for leptin into the brain. Balland E, Dam J, Langlet F, Caron E, Steculorum S, Messina A, Rasika S, Falluel-Morel A, Anouar Y, Dehouck B, Trinquet E, Jockers R, Bouret SG, Prévot V. Cell Metab. 2014 Feb 4;19(2):293-301.
- Anti-obesity phenotypic screening looking to increase OBR cell surface expression. Kim TH, Choi DH, Vauthier V, Dam J, Li X, Nam YJ, Ko Y, Kwon HJ, Shin SH, Cechetto J, Soloveva V, Jockers R. J Biomol Screen. 2014 Jan;19(1):88-99.
- Hypothalamic tanycytes are an ERK-gated conduit for leptin into the brain. Balland E, Dam J, Langlet F, Caron E, Steculorum S, Messina A, Rasika S, Falluel-Morel A, Anouar Y, Dehouck B, Trinquet E, Jockers R, Bouret SG, Prévot V. Cell Metab. 2014 Feb 4;19(2):293-301.
- Endospanin1 affects oppositely body weight regulation and glucose homeostasis by differentially regulating central leptin signaling. Vauthier V, Roujeau C, Chen P, Sarkis C, Migrenne S, Hosoi T, Ozawa K, Rouillé Y, Foretz M, Mallet J, Launay JM, Magnan C, Jockers R, Dam J. Mol Metab. 2016 Nov 3;6(1):159-172.
- [Hypothalamic endospanin 1 dissociates obesity from type 2 diabetes]. Roujeau C, Jockers R, Dam J. Med Sci (Paris). 2018 Apr;34(4):288-291. doi: 10.1051/medsci/20183404003.
- Endospanin 1 Determines the Balance of Leptin-Regulated Hypothalamic Functions. Roujeau C, Jockers R, Dam J. Neuroendocrinology. 2019;108(2):132-141. doi: 10.1159/000494557. Epub 2018 Oct 16.
- Leptin brain entry via a tanycytic LepR-EGFR shuttle controls lipid metabolism and pancreas function. Duquenne M, Folgueira C, Bourouh C, Millet M, Silva A, Clasadonte J, Imbernon M, Fernandois D, Martinez-Corral I, Kusumakshi S, Caron E, Rasika S, Deliglia E, Jouy N, Oishi A, Mazzone M, Trinquet E, Tavernier J, Kim YB, Ory S, Jockers R, Schwaninger M, Boehm U, Nogueiras R, Annicotte JS, Gasman S, Dam J*, Prévot V*. Nat Metab*. 2021 Aug;3(8):1071-1090. doi: 10.1038/s42255-021-00432-5.
- Castan-Laurell I., Masri B., Valet P. (2018) The apelin/APJ system as a therapeutic target in metabolic diseases. Expert Opin Ther Targets. 23(3):215-225.
- Chaves-Almagro C., Castan-Laurell I., Dray C., Knauf C., Valet P., Masri B. (2015) Apelin receptors: From signaling to antidiabetic strategy. Eur J Pharmacol. 763 (Pt B): 149-59.
- Masri B., Dray C., Knauf C., Valet P., Castan-Laurell I. (2015) Le récepteur de l'apeline: Une voie originale dans la stratégie antidiabétique. Médecine/Sciences. 31(3):275-81.
