La transformation pathologique de la protéine tau est l'une des caractéristiques moléculaires des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et autres tauopathies, où tau se trouve hyperphosphorylé et agrégé. La protéine tau anormale est libérée dans l'environnement extracellulaire et peut se propager d'un neurone à l'autre, transmettant la conformation mal repliée pathologique à d'autres molécules tau normales par un mécanisme de type prion ; ce processus est appelé « seeding » (ensemencement). Les modifications moléculaires précoces de tau qui déclenchent sa transformation pathologique sont mal connues et la détection de l'activité d'ensemencement fait l'objet d'intenses efforts de recherche. L'élucidation des conditions de l'environnement cellulaire qui favorisent la transformation pathologique de tau, ainsi que la détection de l'activité de « seeding », sont donc de grande importance thérapeutique pour prévenir ou ralentir le développement de maladies liées à tau, telles que la maladie d’Alzheimer.
L'équipe de Ralf Jockers avec Erika Cecon et Julie Dam, en collaboration avec la société pharmaceutique Servier (France) a développé de nouveaux biosenseurs basés sur la technique très sensible de complémentation enzymatique de la nanoluciférase (NanoBiT), pour détecter les modifications conformationnelles et l'agrégation de la protéine tau dans des cellules vivantes (voir figure).
Dans cette étude, ils montrent que les nouveaux biosenseurs sont capables de mettre en évidence :
i. la localisation physiologique de tau au niveau des microtubules ;
ii. des changements dans la conformation de tau et son agrégation, associés à son état de phosphorylation,
iii. l'activité de « seeding » induite par des lysats de cerveau de souris provenant d'un modèle murin de la pathologie de tau.
Les résultats fournissent une preuve de concept de l'adéquation du test développé avec les biosenseurs, pour identifier ou valider des composés interférant avec la transformation pathologique de tau. Ce test quantitatif et sensible est compatible avec le criblage haut débit.
Ce nouveau répertoire de biosenseurs tau ouvre de nouvelles perspectives pour la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à la transformation pathologique de tau dans les cellules vivantes, et pour la découverte de nouveaux candidats-médicaments pour les maladies neurodégénératives liées à tau, telle que la maladie d’Alzheimer.
Ce travail a été financé par l'Inserm, le CNRS et les Laboratoires Servier, et a été soutenu par la fondation Philippe Chatrier.
En savoir plus
Cecon E, Oishi A, Luka M, Ndiaye-Lobry D, François A, Lescuyer M, Panayi F, Dam J, Machado P, Jockers R. Elife. 2023 Mar 14;12:e78360. doi: 10.7554/eLife.78360.
