L’équipes de Ralf Jockers en collaboration avec l'équipe dirigée par le Dr Amélie Bonnefond à l’Institut Européen de Génomique du Diabète (EGID, Lille, France), l'Université des sciences et technologies de Huazhong (Wuhan, Chine), le Baylor College of Medicine (Houston, USA) et l'Imperial College de Londres (Royaume-Uni), ont réalisé une analyse génétique fonctionnelle à grande échelle de 60 variants rares du gène GLP1R. 56 d'entre eux ont montré un impact inattendu élevé sur la fonction du récepteur. Nos résultats indiquent que les mutations de GLP1R chez l’homme entraînent une expression défectueuse à la surface cellulaire et une activation altérée de la voie du cAMP, provoquant ainsi des défauts majeurs dans la sécrétion d'insuline. La restauration de la sécrétion d'insuline défectueuse a été obtenue grâce à deux paradigmes pharmacologiques : des concentrations élevées d'agonistes ou une combinaison de faibles concentrations d'agonistes et de modulateurs allostériques positifs (PAM) pour certains mutants. Les mutations perte de fonction (LoF) de GLP1R trouvées parmi les participants de la très large cohorte UK Biobank (200 000 participants) étaient associées à une perturbation de l'homéostasie du glucose et à une augmentation de l'adiposité. Le consortium a aussi découvert que les mutations perte de fonction (LoF) de la voie β-arrestine pouvaient améliorer les caractéristiques métaboliques, ce qui soutient l'idée que le trafic du GLP1R dépendant de la β-arrestine limiterait l'action de l'activation du GLP1R sur la sécrétion d'insuline.

Notre étude indique que les mutants GLP1R perte de fonction (LoF), en particulier ceux présentant une expression défectueuse du GLP1R à la surface cellulaire ou une activation du cAMP altérée, sont liés à une sécrétion défectueuse d'insuline in vitro, ainsi qu'à une perturbation de l'homéostasie du glucose et à une augmentation de l'adiposité parmi les 200K participants de la UK Biobank. Ces résultats revêtent une grande importance pour les approches de médecine personnalisée. Les porteurs d'allèles à risque pourraient non seulement bénéficier des dernières générations d'agonistes du GLP1R, y compris les agonistes du GLP1R/GIPR, mais également des PAM du GLP1R récemment développés ou des ligands biaisés de la voie Gs/cAMP au détriment de la voie β-arrestine. L'impact de l'expression défectueuse du GLP1R à la surface cellulaire suggère que des chaperons pharmacologiques, des molécules connues pour faciliter l'exportation adéquate des protéines à la surface cellulaire, pourraient être d'une importance thérapeutique pour les porteurs de mutations, comme cela a déjà été démontré pour d'autres récepteurs métaboliques importants tels que le récepteur de la mélanocortine MC4R. Notre étude devrait stimuler une diversification des options de traitement ciblant le GLP1R. Ces traitements pourraient bénéficier non seulement aux porteurs de mutations LoF de GLP1R, mais aussi aux patients obèses et diabétiques qui sont soit résistants aux traitements actuels par agonistes du GLP1R, soit qui souffrent d'effets indésirables graves.