La mélatonine, l’hormone de l’obscurité, est produite dans la glande pinéale de manière circadienne avec des niveaux de pointe pendant la nuit et régule les rythmes circadiens, le sommeil, l’homéostasie du glucose et les fonctions immunitaires. La mélatonine agit principalement sur les récepteurs MT1 et MT2, appartenant à la super-famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Comme observé pour la grande majorité des RCPG, les récepteurs de la mélatonine sont des récepteurs de surface cellulaire bien connus qui transmettent des signaux extracellulaires dans les cellules par des seconds messagers et l’activation de voies de signalisation spécifiques. De plus en plus de preuves soutiennent la capacité des RCPG à promouvoir également la signalisation de récepteurs situés dans des compartiments intracellulaires aussi divers que les endosomes, le Golgi, la membrane nucléaire et les mitochondries, comme indiqué ici.
L’équipe de Ralf Jockers et de ses collaborateurs, en collaboration avec l’Institute for Advanced Chemistry of Catalonia (IQAC-CSIC, Barcelone, Espagne) et l’Inserm U1215 (NeuroCentre Magendie, Bordeaux, France) a développé un dérivé innovant de la mélatonine contrôlable par la lumière, MCS-1145, qui s’accumule sélectivement dans les mitochondries et permet une libération spatialement restreinte de mélatonine biologiquement active lors de l’activation de la lumière. Le MCS-1145 et la mélatonine inhibent la respiration mitochondriale (c.-à-d. le taux de consommation d’oxygène) par activation directe des récepteurs MT1 situés dans les mitochondries. De plus, nous montrons pour la première fois que la mélatonine induit le recrutement de β-arrestin2, un transducteur de signal général des RCPG, dans l’espace mitochondrial interne à MT1 situé dans la membrane mitochondriale externe comme révélé par un nouveau test de split-NanoBiT BRET. Collectivement, ces données soutiennent l’expression fonctionnelle des RCPG dans les mitochondries.
Notre étude élargit notre compréhension du rôle spécifique des RCPG intracellulaires et en particulier dans les mitochondries et sur la respiration mitochondriale. MCS-1145 permettra d’étudier à l’avenir le rôle des récepteurs mitochondriaux de la mélatonine et leur potentiel en tant que cible thérapeutique dans les troubles du sommeil, les dysfonctionnements du rythme circadien et le diabète de type 2.
La stratégie de ciblage subcellulaire de la mélatonine devrait être facilement transposable à d’autres ligands agissant sur les RCPG soupçonnés d’être situés dans les compartiments subcellulaires.
Le test mitochondrial split-NanoBiT BRET devrait présenter un intérêt général pour la communauté des RCPG.
Ces travaux ont été financés par la Fondation pour la Recherche Médicale, l’Agence Nationale de la Recherche, l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), le Ministerio de Ciencia e Innovación, Agencia Estatal de Investigación, ERDF-FEDER European et le gouvernement catalan.
En savoir plus
Somalo-Barranco G, Pagano Zottola AC, Abdulrahman AO, El Zein RM, Cannich A, Muñoz L, Serra C, Oishi A, Marsicano G, Masri B, Bellocchio L, Llebaria, Jockers R. Mitochondria-targeted melatonin photorelease supports the presence of melatonin MT1 receptors in mitochondria inhibiting respiration. Cell Chemical Biology 30, 1-13, August 17, 2023. http://doi.org/10.1016/j.chembiol.2023.07.009
