Régulation des cellules bêta pancréatiques
Les cellules bêta pancréatiques sont des usines spécialisées dans la production de grandes quantités d'insuline qui est sécrétée de manière étroitement régulée. Dans le pancréas, les cellules bêta sont regroupées avec d'autres cellules endocrines (cellules alpha, delta, PP), formant des micro-organes, les îlots de Langerhans. L’équipe « Régulation des cellules bêta-pancréatiques chez le rongeur et chez l’homme » dirigée par Raphaël Scharfmann cherche à comprendre le développement et la fonction des cellules endocrines pancréatiques pour mieux définir ces types de cellules complexes, et pour mieux comprendre et traiter des formes spécifiques de diabète.
Régulations du métabolisme glucidique
Le groupe dirigé par Marc Foretz dans l’équipe « AMPK et kinases apparentées à l'AMPK dans la physiopathologie du diabète et de l’obésité » s’intéresse à une cible moléculaire : la famille des salt-inducible kinases (SIK), qui a émergé récemment comme un nouveau régulateur de la gluconéogenèse dans le foie. Les objectifs du groupe sont d'analyser le rôle des SIK dans le contrôle de la gluconéogenèse, et d'étudier les conséquences in vitro et in vivo de l'activation des SIK sur la gluconéogenèse en utilisant des approches de gain de fonction dans un contexte de diabète de type 2.
L’équipe « Signalisation de l’insuline et du glucose, glucotoxicité » (Catherine Postic / Tarik Issad) étudie les mécanismes moléculaires et cellulaires contrôlant le métabolisme énergétique dans les situations pathophysiologiques comme le diabète et l’obésité. Elle s’intéresse en particulier aux conséquences de l’hyperglycémie chronique (glucotoxicité), de la surcharge en lipides dans le foie (stéatose hépatique), et des altérations de la barrière intestinale dans le diabète de type 2. Ces travaux visent à mettre en évidence de nouvelles voies de régulation et à proposer de nouvelles approches thérapeutiques pour ces pathologies.
L'équipe " Pharmacologie fonctionnelle et Physiopathologie des Récepteurs Membranaires ” (Ralf Jockers) explore spécifiquement l’impact d’un dysfonctionnement des récepteurs impliqués dans l’homéostasie glucidique et de leurs ligands sur le développement du diabète de type 2 et de l’obésité. Ce dysfonctionnement peut résulter de mutations dans les gènes codant pour ces récepteurs, d’une inhibition anormale de la fonction des récepteurs ou d’un problème de transport du ligand vers le tissu cible exprimant le récepteur.
Aspects immunologiques et génétiques du diabète
L’équipe « Diabète de type 1 : tolérance, biomarqueurs et thérapies cellulaires » (Sylvaine You / Roberto Mallone) étudie les mécanismes de déclenchement et de progression du diabète de type 1, une maladie auto-immune résultant de la destruction des cellules bêta-pancréatiques productrices d'insuline par le système immunitaire. L’équipe analyse le dialogue nocif qui s'établit entre les cellules bêta du pancréas et certaines cellules immunitaires qui deviennent incontrôlables et vont les détruire. Ces données pourraient déboucher sur des immunothérapies innovantes, plusieurs études cliniques sont en cours.
Les travaux de l’équipe « Immunologie du diabète » dirigée par Agnès Lehuen ont récemment montré le rôle des cellules immunitaire particulières, les cellules MAIT, dans le développement du diabète de type 1 ainsi que dans l’obésité et le diabète de type 2. Ces études ont mis en évidence les altérations de ces cellules chez les patients et les modèles animaux ont permis de démontrer leur rôle dans les différents tissus cibles de ces pathologies. Inhiber les cellules MAIT et l’inflammation intestinale représentent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la prévention du diabète.
Dans cette équipe, le groupe « génétique des diabètes » dirigé par Cécile Julier étudie les facteurs génétiques du diabète. Il a récemment montré que le gène ONECUT1, aussi appelé HNF6, est impliqué dans plusieurs formes de diabète. Des mutations de ce gène affectent notamment la différenciation précoce des cellules bêta pancréatiques.
Plusieurs équipes étudient les altérations du microbiote intestinal liées au diabète.
Les recherches de l’équipe « Interactions microbiote/mucus dans les maladies inflammatoires chroniques » (Benoit Chassaing) ont démontré que le microbiote intestinal jouait un rôle clef dans le développement de dérégulations métaboliques, notamment le diabète de type 2. Leurs recherches actuelles tentent de mieux comprendre les facteurs régulant ce microbiote, ainsi que de mettre en place de nouvelles approches visant à moduler ce microbiote dans le but de prévenir le diabète.
L’équipe "Immunologie du diabète" a révélé le lien entre la perte d’une bactérie du microbiote intestinal, la bactérie SFB, et l’inflammation de la muqueuse intestinale qui est associée au développement du diabète de type 1. Un traitement anti-inflammatoire permet de maintenir la présence de cette bactérie, maintient l’intégrité intestinale et protège du diabète la souris NOD.
Le groupe de Benoit Viollet (équipe « AMPK et kinases apparentées à l'AMPK dans la physiopathologie du diabète et de l’obésité ») cherche à comprendre les mécanismes impliqués dans le dialogue entre le microbiote intestinal et l’hôte, dans le cadre de l’obésité et du diabète. Il fait l’hypothèse que l’AMP-activated protein kinase (AMPK), un senseur métabolique qui participe à la régulation coordonnée du métabolisme énergétique, pourrait être le médiateur d’effets bénéfiques induits par les changements du microbiote intestinal (réduction de l’endotoxémie métabolique, de la perméabilité intestinale et de l’inflammation systémique). Ainsi, une meilleure compréhension du dialogue métabolique qui s’établit entre les bactéries intestinales et l’hôte, la recherche de prébiotiques et probiotiques susceptibles de changer la composition et l’activité de la flore intestinale, et leur combinaison avec des agents anti-diabétiques comme la metformine permettant de moduler l’activité de l’AMPK chez l’hôte constituent des développements thérapeutiques prometteurs pour une meilleure prise en charge des désordres métaboliques au cours du diabète de type 2.
