L’Hexokinase 2 (HK2) et le récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AHR) sont deux acteurs majeurs du cancer. La fonction de HK2 dans le cancer est depuis de nombreuses années associée à sa capacité à phosphoryler le glucose et à promouvoir de nombreuses voies métaboliques essentielles à la croissance tumorale, ainsi qu’à favoriser la dissémination des cellules cancéreuses et la résistance aux chimiothérapies. La fonction de AHR est plus complexe et ce dernier est capable de jouer un rôle pro-tumoral ou anti-tumoral. Ces différents rôles pourraient être liées à l’effet de l’environnement aussi bien sur l’expression de AHR que sur son activité transcriptionnelle. En effet, AHR est un facteur de transcription activé par différents ligands, souvent des polluants de l’environnement, comme la dioxine ou le benzo(a)pyrène.
Dans ce travail, l’équipe montre que AHR se lie au niveau du gène HK2 dans différents types cellulaires et qu’en réponse à l’exposition des cellules à différents ligands de AHR l’expression de HK2 est augmentée au niveaux transcriptionnel et protéique. L’expression de HK2 est donc directement régulée par AHR et ses ligands. De manière notable, l’amplitude de cette réponse transcriptionnelle diffère selon les types cellulaires et les ligands de AHR testés. Ceci souligne la variabilité des réponses cellulaire à l’activation de la voie de signalisation AHR.
Dans un second temps, l’équipe montre que le niveau d’expression de HK2 module l’activité de la voie de signalisation de AHR de façon contexte spécifique. L’effet de la surexpression de HK2 est dû, pour partie, à la régulation de l’expression d’AHR lui-même, dans l’un des types cellulaires étudiés. Dans ce modèle cellulaire, l’augmentation de l’expression de AHR est associée à un changement de l’activité du promoteur du gène, avec notamment une perte de la méthylation de l’ADN, une marque inhibitrice de la transcription.
Enfin, en utilisant des données moléculaires et cliniques de patients atteints de 33 types de cancers, l’équipe montre que l’expression de HK2 et la méthylation du promoteur de AHR pourraient être utilisés comme marqueurs pronostiques de plusieurs cancers, comme le cancer de la prostate, du pancréas et le gliome.
Au final, l’étude rapporte une relation inattendue entre un enzyme de la glycolyse, HK2, et un facteur de transcription, AHR, dans le cancer.
Ce travail a été possible grâce aux soutiens financiers du Laboratoire d’Excellence « Who am I? », la Fondation pour la Recherche Médicale, le Plan Cancer (2014-2019), le Groupement des Entreprises Ile-de-France contre le Cancer (GEFLUC) et la Ligue Régionale Contre le Cancer Ile-de-France.
En savoir plus
Hexokinase 2 is a transcriptional target and a positive modulator of AHR signaling. Manon Watzky, Solene Huard, Ludmila Juricek, Julien Dairou, Caroline Chauvet, Xavier Coumoul, Anne Letessier, and Benoit Miotto. Nucleic Acids Research, 2022, May 24;gkac360. doi: 10.1093/nar/gkac360. Online ahead of print.
