Une expression anormale du récepteur tyrosine kinase HER2, qui stimule la prolifération et la survie des cellules tumorales, se produit dans près de 30% des cas de cancer du sein et dans un nombre élevé d’autres types de cancers (cancers gastriques, ovariens, pancréatiques, etc). Ces tumeurs dites « HER2+ » sont particulièrement invasives et présentent un pronostic clinique défavorable. Des traitements permettant de cibler HER2 à l’aide d’anticorps monoclonaux (trastuzumab) ou d’inhibiteurs de tyrosine kinase (lapatinib) améliorent considérablement le devenir des patients atteints de ces cancers. Néanmoins, les cellules cancéreuses HER2+ contournent régulièrement ces thérapies en développant des mécanismes de résistance, tels que l'augmentation de l'expression de formes altérées de ce récepteur insensibles aux traitements actuels. En outre, ces thérapies sont associées à des effets indésirables importants en raison du ciblage de l’activation physiologique de HER2 ou de l’inhibition non spécifique d’autres tyrosine kinases. Ces limitations renforcent la nécessité de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour les cancers HER2+.
Les chercheurs de l’équipe avaient précédemment montré que la liaison des protéines ERM (Ezrin, Radixin et Moesin) au récepteur HER2 stabilise ce récepteur en conformation inactive en se liant au domaine juxtamembranaire de ce récepteur, domaine non ciblé par les thérapies actuelles. Ils avaient alors conçu un crible reposant sur cette interaction pour trouver de nouveaux inhibiteurs allostériques de HER2.
Dans cette étude, les chercheurs caractérisent une famille de composés issue de ce crible : l'ebselen oxide et ses dérivés. Ils montrent que ces molécules bloquent efficacement l'activation de HER2 en se fixant au motif de liaison des ERM présent dans la région juxtamembranaire cytosolique de HER2. Ainsi, l'ebselen oxide inhibe la prolifération et la croissance des cellules cancéreuses HER2+ du sein, de l'estomac et de l'ovaire. L'ebselen oxide présente une efficacité contre les formes tronquées et mutées de HER2 résistantes aux traitements actuels.
Légende : Dans les tumeurs HER2+, la surexpression de HER2 exacerbe l’activation de ce récepteur, la prolifération et la survie des cellules tumorales. Le traitement par l’ebselen oxide permet de bloquer la progression des tumeurs HER2+. En ciblant la région juxtamembranaire cytosolique de HER2, l’ebselen oxide permet de potentialiser les effets des thérapies actuelles anti-HER2 reposant sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux ou d’inhibiteurs kinase (trastuzumab, lLapatinib).
De plus, l'administration d'ebselen oxide permet d’enrayer la progression tumorale mammaire HER2+ in vivo dans un modèle de xénogreffes orthotopiques. Enfin, les chercheurs démontrent que l'association de l'ebselen oxide au trastuzumab ou au lapatinib produit des effets additifs sur l’inhibition de HER2 et permettrait ainsi de réduire les doses de ces traitements et de facto de réduire leurs effets indésirables.
Ces données montrent que l’Ebselen oxide est un nouvel inhibiteur allostérique de HER2 qui pourrait apporter un avantage substantiel pour le traitement des cancers HER2+ en association avec les stratégies thérapeutiques actuelles ciblant HER2.
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Ebselen oxide and derivatives are new allosteric HER2 inhibitors for HER2-positive cancers. Lucas Blasquez, Haniaa Bouzinba-Segard, Sandrine Bourdoulous and Camille Faure. Mol Oncol. 2023 Mar 13. doi: 10.1002/1878-0261.13419. Online ahead of print. PMID: 36912768
