Impact de l'obésité induite par le régime alimentaire sur le métabolisme des spermatozoïdes et leur programme épigénétique
Porteurs du projet : Carina Prip-Buus (équipe Frédéric Bouillaud) et Alberto De La Iglesia (groupe de Julie Cocquet)
Dans un contexte mondial d'augmentation de l'infertilité selon le dernier rapport de l'OMS en 2023, de plus en plus d’études montrent que le mode de vie a un impact sur la fertilité masculine. Ceci est en accord avec le fait que certaines expositions environnementales peuvent induire des altérations épigénétiques dans les gamètes mâles, influençant non seulement la fertilité masculine mais aussi le développement embryonnaire et la santé de la descendance. L'obésité en est un exemple frappant : elle est liée à un risque plus élevé d'infertilité et de transmission de maladies « tardives » à la descendance (en particulier métaboliques).
Dans le présent projet, Alberto DE LA IGLESIA et Carina PRIP-BUUS combineront leurs expertises complémentaires pour explorer le lien entre les changements épigénomiques et les altérations métaboliques dans les spermatozoïdes de souris obèses induites par l'alimentation (obtenues grâce à l'équipe Catherine POSTIC). Les données seront intégrées aux données épigénomiques et transcriptomiques embryonnaires afin d'identifier quelles altérations épigénomiques des spermatozoïdes, induites par l'obésité, pourraient être les plus délétères pour le développement et la santé de la descendance.
Évaluation de l’impact des boîtes de culture en plastique sur le développement embryonnaire précoce murin : une approche par séquençage de cellule unique
Porteurs du projet : équipes Antoine Zalc et Daniel Vaiman
La prévalence des enfants issus de l’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) ne cesse d’augmenter dans le monde, avec environ plus de 10 millions de naissances par an au cours de cette dernière décennie. Cependant, les grossesses en AMP sont plus à risque de pathologies placentaires et de petits poids de naissance, sans étiologie identifiée. Actuellement, la culture embryonnaire en Fécondation in vitro (FIV) est réalisée dans des boîtes en plastique, chauffées à 37°c, avec des embryons exposés au même milieu pendant 5 jours, sous huile minérale. Un relargage de dérivés du plastique dans les milieux de culture est suspecté, à une étape épigénétiquement clé pour le génome embryonnaire. Récemment, l’équipe du Dr Vaiman a montré sur un modèle murin que la culture dans des boîtes en plastique entraine une altération massive de gènes placentaires (approche en microarray) [1].
L’objectif de ce projet est de confirmer et préciser nos résultats avec une approche par séquençage de cellule unique, permettant de caractériser ce potentiel impact du plastique pour chaque type cellulaire, à un stade très précoce du développement embryonnaire et de ce fait sur un faible nombre de cellules. Cette étude sera réalisée en collaboration avec l’équipe du Dr Zalc, qui possède une expertise sur le séquençage Smart-Seq3 sur un faible nombre de cellules embryonnaires [2]. Dans cette étude, les embryons de souris obtenus par FIV seront cultivés soit dans des boîtes en plastique, soit dans des boîtes en verre, pendant 5 jours. Puis, ils seront dissociés manuellement et les cellules de chaque embryon seront analysées par Smart-Seq3, au sein de la plateforme GENOM’IC. Une analyse bioinformatique de l’expression de gènes de chacune des cellules embryonnaires, dans chaque condition sera réalisée. Cette étude constituera une base robuste pour pouvoir être étendue à l’embryon humain.
1. Kouakou F, Denizot A-L, L’Hostis A, Colet J, Jacques S, Sallem A, et al. Plastic used in in vitro fertilization procedures induces massive placental gene expression alterations. EBioMedicine. 2023;91:104572.
2. Zalc A, Sinha R, Gulati GS, Wesche DJ, Daszczuk P, Swigut T, et al. Reactivation of the pluripotency program precedes formation of the cranial neural crest. Science. 2021;371:eabb4776.
Rôle de la Sérotonine dans l’IMmunologie PLacentaire : création d’un atlas des cellules immunitaires à l’interface foeto-maternelle chez les souris Tph1 KO, vers un modèle d’intervillite ? (SIMPL)
Porteurs du projet : Guillemette Fouquet (équipe Carole Peyssonnaux) et Patrick Lores (groupe Céline Méhats)
L’intervillite histiocytaire chronique est une pathologie placentaire rare avec un risque élevé de grossesses compliquées : fausse couche, retard de croissance intra-utérin, prématurité. Cette pathologie est encore mal connue et nous n’avons aucun biomarqueur prédictif ou aucune piste de traitement. Cette pathologie se caractérise par un infiltrat de cellules immunitaires maternelles au niveau du placenta. Nous suspectons qu’un dérèglement immunitaire d’origine maternel serait la cause d’altérations de la structure placentaire. Cependant aucun modèle d’étude n’est à ce jour établi pour étudier une telle pathologie.
Notre équipe s’intéresse depuis plusieurs années à la sérotonine périphérique grâce à un modèle murin dépourvu de tryptophane hydroxylase 1 (Tph1) qui est l’enzyme de synthèse de la sérotonine périphérique : les souris Tph1 KO. En 2007, il a été démontré que les embryons issues de souris Tph1 KO présentaient un retard de développement. L’analyse de leurs placentas a mis en évidence des anomalies histologiques semblables à celles observées dans les intervillites histiocytaires chroniques.
L’objectif de cette étude est de déterminer les caractéristiques immunitaires des placentas issus de souris Tph1 KO et d’identifier des causes possibles d’intervillite histiocytaire.
PICH : Evaluation de la toxicité des cellules CAR T dans les tissus humains sains
Porteurs du projet : Diane Damotte (Service de Pathologie, hôpital Cochin) et Alice Machado (Équipe Emmanuel Donnadieu)
Les cellules CAR-T peuvent déclencher des effets indésirables, liés à la destruction de cellules saines porteuses de l'antigène ciblé (On-Target Off-Tumor). Notre ambition est de concevoir de nouveaux modèles ayant une valeur prédictive élevée pour l’innocuité clinique, afin d'améliorer et d'accélérer la sélection de produits à base de cellules T modifiées génétiquement. Cette approche permettra d'établir une gamme prédictive de la toxicité des cellules CAR-T sur les tissus sains.
