La barrière épithéliale intestinale (BEI) présente une double fonction au sein du système gastro-intestinal. D’une part, elle permet l’absorption des nutriments et d’autre part, elle garantit une protection de l’organisme contre les atteintes de l’environnement extérieur (pathogènes et toxines présents dans le compartiment luminal) assurée par l’intégrité de la muqueuse intestinale. Les cellules épithéliales organisées en monocouche, sont étroitement liées entre-elles grâce à un réseau de protéines intercellulaires, notamment celles des jonctions serrées qui régulent principalement la perméabilité paracellulaire. Des dysfonctionnements de la fonction barrière intestinale, caractérisés par une augmentation de la perméabilité intestinale ou « fuite intestinale », ont été associés à la sévérité de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), comme la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique. Le renforcement de la BEI pourrait ainsi constituer une approche thérapeutique permettant de limiter les conséquences pathologiques d’une hyper-perméabilité intestinale. Cependant, cette stratégie nécessite une meilleure compréhension des mécanismes de régulation de la BEI et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.
L’AMPK (AMP-activated protein kinase), une protéine kinase principalement connue pour son rôle de senseur du statut énergétique cellulaire, est également un acteur important dans la stabilisation et l’assemblage des jonctions serrées, comme montré par les auteurs dans des travaux publiés récemment (Olivier et al. Int J Mol Sci. 2019 Oct 18;20(20):5171 ; Olivier et al. Mol. Metab. 2021 May;47:101183).
Pour caractériser le rôle de l’AMPK dans le maintien de l’intégrité de la barrière intestinale, des souris déficientes en activité AMPK spécifiquement dans les cellules épithéliales intestinales (IEC AMPK KO) ont été soumises à un traitement au DSS (Sulfate de dextran), un modèle de colite couramment utilisé pour mimer le développement des MICI. Les marqueurs de sévérité de la colite (perte du poids, longueur du colon et perméabilité intestinale) étaient similaires entre les souris contrôles et IEC AMPK KO après 4 jours de traitement correspondant à la phase aigüe inflammatoire de la colite. Néanmoins, l’inflammation au niveau du colon restait plus importante chez les animaux IEC AMPK KO. En revanche, lors de la phase de régénération (réparation de l’épithélium intestinal), les souris IEC AMPK KO ont montré une perméabilité intestinale plus importante, une expression réduite des protéines de jonction et une ulcération plus étendue du colon associée à une inflammation sévère en comparaison avec les souris contrôles. L’absence d’activité AMPK provoque un retard dans la ré-épithélisation de la muqueuse intestinale, qui est associé à une altération de la restitution des cellules de Goblet, acteurs principaux dans le processus de cicatrisation intestinale.
Pour tester la pertinence thérapeutique d’une activation de l’AMPK dans l’intestin, l’administration d’un activateur indirect de l’AMPK, la metformine, une molécule utilisée pour le traitement du diabète de type 2, a été réalisée durant la phase de régénération après l’induction de la colite. Le traitement avec la metformine améliore significativement la capacité de réparation de l’épithélium colique mais cet effet bénéfique s’exerce de manière indépendante de la présence de l’AMPK dans l’épithélium intestinal.
Ces travaux démontrent l’importance de l’AMPK dans la régénération de l’épithélium intestinal et soulignent également le potentiel thérapeutique de la metformine dans le traitement des MICI.
Cette étude a été financée par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) et la Société Francophone du Diabète (SFD).
En savoir plus
Olivier S, Diounou H, Foretz M, Guilmeau S, Daniel N, Marette A, Rolli-Derkinderen M, Viollet B. AMPK activity is a gatekeeper of the intestinal epithelial barrier. Med Sci (Paris). 2022 Feb;38(2):136-138. doi: 10.1051/medsci/2021251. Epub 2022 Feb 18. PMID: 35179465
Olivier S, Pochard C, Diounou H, Castillo V, Divoux J, Alcantara J, Leclerc J, Guilmeau S, Huet C, Charifi W, Varin TV, Daniel N, Foretz M, Neunlist M, Salomon BL, Ghosh P, Marette A, Rolli-Derkinderen M, Viollet B. Deletion of intestinal epithelial AMP-activated protein kinase alters distal colon permeability but not glucose homeostasis. Mol Metab. 2021 May;47:101183. doi: 10.1016/j.molmet.2021.101183. PMID: 33548500
Olivier S, Leclerc J, Grenier A, Foretz M, Tamburini J, Viollet B. AMPK Activation Promotes Tight Junction Assembly in Intestinal Epithelial Caco-2 Cells. Int J Mol Sci. 2019 Oct 18;20(20):5171. doi: 10.3390/ijms20205171. PMID: 31635305
