Les modèles de souris sont des outils utiles pour étudier la carcinogenèse et le vieillissement in vivo. Cependant, RAD51 est un gène essentiel et son inactivation entraîne une létalité embryonnaire précoce. Dans ce travail, des chercheurs de l’équipe "Stabilité et instabilité du génome", en collaboration avec l'IRCM (CEA, Fontenay aux Roses), ont tiré parti d'une forme dominante négative de RAD51 (SMRad51) qui supprime l'activité de RH de RAD51 mais empêche toujours la stimulation des voies alternatives de réparation mutagène, grâce à sa capacité de liaison à l'ADN. SMRad51 représente donc un outil expérimental unique.
Les chercheurs ont conçu deux modèles de souris avec une expression conditionnelle ubiquitaire de SMRad51 ou, comme contrôle, de Rad51 exogène de type sauvage, induite par la doxycycline (Dox). Cette stratégie a permis de surmonter le problème de la létalité embryonnaire puisque la RH peut être inactivée après la naissance par l'induction de l'expression de SMRad51 médiée par la Dox ajoutée dans la nourriture. Ces modèles de souris représentent donc les premiers outils pour analyser les altérations fonctionnelles de RAD51 in vivo. La suppression de la RH par l'expression de SMRad51 entraîne un stress réplicatif, une inflammation systémique, l'épuisement des cellules souches progénitrices, un vieillissement prématuré et une réduction de la durée de vie, mais, étonnamment, pas la formation de tumeurs.

Pour mieux comprendre le rôle joué par SMRAD51 dans le cancer in vivo, le modèle de souris a été croisé avec le modèle de prédisposition au cancer du sein PyMT. L'expression de SMRad51 diminue à la fois la fréquence et la taille des tumeurs mammaires, révélant un effet contre le développement du cancer du sein.

Bien que les dogmes en vigueur considèrent que la déficience en RH soit une cause de cancer, ce travail montre que la réduction spécifique de la RH médiée par RAD51, sans stimulation concomitante des voies de réparation alternatives mutagènes, conduit principalement au vieillissement et non à l'oncogenèse, et même prévient contre le développement cancéreux. Ces données mettent en lumière la séparation et la concurrence potentielle plutôt que la coopération entre vieillissement et oncogenèse in vivo. Ces travaux soulignent l'importance de l'activité de RAD51 pour l'homéostasie des cellules souches, la prévention du vieillissement et, plus généralement, pour l'équilibre entre le cancer et le vieillissement.

Impact du RAD51 in vivo. La protéine RAD51 sauvage (panneau supérieur) se lie à l'ADN endommagé, empêchant la réparation mutagène (SSA et A-EJ), protégeant les fourches de réplication arrêtées de la dégradation et favorisant l'échange de brins homologues. L'échange de brins conduit à la RH et favorise le redémarrage des fourches de réplication arrêtées. SMRAD51 (panneau inférieur) se lie à l'ADN endommagé, empêchant la réparation mutagène (SSA et A-EJ) et protégeant les fourches de réplication arrêtées de la dégradation. Cependant, SMRAD51 inhibe l'échange de brins, altérant ainsi à la fois la RH et le redémarrage des fourches de réplication arrêtées, ce qui entraîne un stress de réplication. Le stress de réplication affecte les cellules en prolifération, donc les cellules tumorales ainsi que les cellules souches progénitrices, entraînant à la fois une répression du développant tumoral et l'épuisement des pools de cellules souches progénitrices. La diminution des réserves de cellules souches progénitrices empêche le renouvellement des tissus, entraînant un vieillissement prématuré. Les déficiences simultanées et combinées de différents tissus réduisent la durée de vie. En outre, l'inflammation systémique (qui peut résulter du stress de réplication) peut également amplifier le vieillissement prématuré et la réduction de la durée de vie.