Gα13 fait partie d'un complexe hétérotrimérique (αβγ) associé aux récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Lors de la stimulation d’un RCPG, la sous-unité Gα se charge en GTP et active RHOA, qui se charge à son tour en GTP et interagit avec divers effecteurs pour réguler des fonctions cellulaires essentielles telles que la dynamique et l'organisation du cytosquelette, la polarité, le trafic, la migration et la prolifération cellulaire. Dans des mélanocytes, nos résultats ont montré que la mutation R200K crée une forme constitutivement active de Gα13, indépendamment de l'engagement d’un RCPG, et déclenche des changements de morphologies et de fonctions cellulaires. Elle entraîne une polymérisation accrue de l'actine et des niveaux plus élevés de chaînes légères de myosine phosphorylées (MLC) qui renforcent la contractilité cellulaire. Ces effets combinés provoquent un arrondissement des mélanocytes. Nous avons retracé ces changements cellulaires à l'hyperactivation de RHOA et de son effecteur ROCK, grâce à l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques qui ont pu inverser les changements morphologiques des cellules. La mutation R200K dans Gα13 affecte également le facteur de transcription YAP, provoquant sa translocation nucléaire et son activité accrue pour déclencher la transcription du gène ARPC5, impliqué dans la polymérisation de l'actine. Ces changements significatifs dans la signalisation et la morphologie cellulaires ont fortement altéré la migration et l'adhésion des cellules, alors que la prolifération cellulaire est restée inchangée. De plus, en utilisant des expériences de co-cultures mélanocytes-kératinocytes, nous avons découvert que les mélanocytes mutants ne peuvent pas transférer efficacement la mélanine aux kératinocytes environnants, expliquant le défaut de pigmentation observé chez les patients.

Ainsi, nos résultats soulignent l'importance de Gα13 et de RHOA dans le développement humain et leur rôle dans la mélanogénèse. Grâce à nos expériences montrant qu’il est possible d’inverser les défauts cellulaires déclenchés par cette mutation récurrente grâce à l’utilisation ciblée d’inhibiteurs pharmacologiques, ce travail offre des perspectives thérapeutiques pour ces patients.

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El Masri R, Iannuzzo A, Kuentz P, Tacine R, Vincent M, Barbarot S, Morice-Picard F, Boralevi F, Oillarburu N, Mazereeuw-Hautier J, Duffourd Y, Faivre L, Sorlin A, Vabres P, Delon J. A postzygotic GNA13 variant upregulates the RHOA/ROCK pathway and alters melanocyte function in a mosaic skin hypopigmentation syndrome. Nature Communications. 2025 Feb 18;16(1):1751. doi: 10.1038/s41467-025-56995-4. PMID: 39966435; PMCID: PMC11836271.