Les bactéries synthétisent les acides gras, principaux constituants des membranes, par la voie FASII. Chez les streptocoques, le régulateur transcriptionnel FabT réprime l'expression des gènes FASII. Les auteurs se sont intéressés au rôle de FabT durant l’infection chez Streptococcus pyogenes, ou Streptocoque du Groupe A (SGA). SGA est à l'origine d'une grande variété de maladies allant d'infections légères non invasives à des infections invasives graves et des séquelles post-infectieuses mortelles. SGA est responsable de plus de 517 000 décès par an dans le monde. La littérature montrait l’existence d’un paradoxe : bien que les défauts de FabT soient liés à une virulence atténuée dans les modèles animaux, des mutants spontanés de FabT apparaissent in vivo.
Pour résoudre ce paradoxe, nous avons caractérisé les conditions et les mécanismes qui requièrent l'activité de FabT et ceux qui favorisent l'émergence de mutants fabT.
FabT réprime la synthèse d’acides gras (AG) en présence d’acides gras exogènes (eAGs). La souche mutante pour FabT poursuit la synthèse d’AG en présence d’eAGs produisant des AGs plus longs que chez la souche sauvage, causant des défauts membranaires. De plus, cette synthèse induit une dépense métabolique plus importante et par conséquent une dissipation énergétique plus élevée : des nutriments spécifiques sont consommés sans permettre la croissance bactérienne. Ces deux défauts conduisent à la mort bactérienne. De fait, le mutant ne parvient pas à se développer ex vivo sur tissu humain, ni sur des cellules ou dans des filtrats cellulaires et tissulaires, où les nutriments sont limités. Ces caractéristiques expliquent la nécessité de FabT pendant l'infection.
Inversement, les mutants fabT présentent un avantage de croissance marqué par rapport à la souche sauvage en présence d’eAGs saturés, AGs qui sont présents chez l’hôte. En effet, lorsque sa voie FASII est réprimée, la souche sauvage incorpore les eAGs. Or ceux-ci, lorsqu’ils sont saturés, sont toxiques pour la bactérie. Nous avons montré que, a contrario, l’activité continue de FASII, telle que dans le mutant fabT, empêche cette incorporation. En outre, des mutants spontanés de fabT ont été obtenus in vitro lors de culture de la souche sauvage en présence d’eAGs saturés. De plus, nous avons montré, en utilisant un modèle ex vivo de tissu riche en AGs saturés, que la croissance de la souche sauvage de SGA était inhibée, tandis que celle du mutant fabT était stimulée. Cependant cette dernière était abolie lorsque la voie FASII du mutant était bloquée, démontrant le rôle de FabT sur cette différence de croissance.
Ainsi, nos résultats élucident la raison d'être des mutants fabT émergents qui améliorent la survie dans les biotopes riches en lipides composés d’AGs saturés, mais conduisent à une impasse génétique pour l'infection.
Figure : Modèle d'émergence de mutants fabT dont la virulence est atténuée. A, les acides gras (AGs) saturés dans un environnement lipidique favorisent l'émergence de mutants de FabT. En effet, les AGs saturés, toxiques, qui sont incorporés uniquement par la souche sauvage, peuvent être présents lors des premiers contacts du SGA avec l'hôte. La contre-sélection conduit à l'émergence de mutants fabT qui n’incorporent pas les AGs. B, L'environnement de la cellule hôte pendant l'invasion, pauvre en nutriments, entrave la croissance de mutants de FabT. Des AGs plus longs déstabilisent la membrane et une activité FASII continue chez les mutants fabT provoquent un état de métabolisme bactérien futile où l'absorption de métabolites ne permet pas la croissance bactérienne. Ainsi, les mutants de FabT dans les populations de SGA peuvent conférer un avantage de survie au site d'inoculation, mais ne résistent pas aux conditions d'infection de l’hôte.
Cercles mauves et rouges, cocci sauvages et mutants FabT ; zoom sur les phospholipides. Les petits cercles et lignes jaunes représentent respectivement les lipides et les produits d'hydrolyse des eAGs ; les petits cercles rose, bleus et gris, les sucres et les résidus d'acides aminés et les flèches de même couleur, leur sécrétion par les cellules.
Nos équipes avaient préalablement démontré qu’inhiber la voie FASII n’était pas une option thérapeutique du fait de l’incorporation d’eAG in vivo par différentes espèces bactériennes à Gram positif. Notre étude indique, qu’a contrario rendre la synthèse de FASII constitutive en inhibant FabT, est préjudiciable à l'infection in vivo. FabT est donc une cible prometteuse pour de nouvelles thérapies contre des pathogènes à Gram-positif spécifiques, y compris SGA, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae et Enterococcus faecalis.
En savoir plus
The double-edged role of FASII regulator FabT in Streptococcus pyogenes infection. Clara Lambert C, Gaillard M, Wongdontree P, Bachmann C, Hautcoeur A, Gloux K, Guilbert T, Méhats C, Prost B, Solgadi A, Abreu S, Andrieu M, Poyart C, Gruss A* and Fouet A*. Nature Communications 2024, 15(1):8593. doi: 10.1038/s41467-024-52637-3
