Les surinfections au rhinovirus humain (HRV) sont la principale cause d'exacerbations de maladies chez les personnes atteintes de maladies pulmonaires chroniques, principalement en raison de l’altération des fonctions des macrophages par le virus, entraînant une élimination défectueuse des bactéries. Nous avons précédemment démontré que le HRV16 altérait les fonctions des macrophages de manière dépendante de l’augmentation de la protéine ARL5b. Dans les cellules permissives à la réplication virale, ARL5b agissait comme un facteur de restriction du HRV16 et était réprimé. Ici, nous disséquons la régulation double d'ARL5b par HRV16 dans les cellules permissives (ici : lignée HeLa OHIO) et dans les macrophages.
Nous avons analysé l'effet du HRV16 sur des macrophages humains primaires en utilisant des anticorps neutralisants, des inhibiteurs spécifiques, des siRNA et l’immunoprécipitation de la chromatine. Notre étude révèle que, bien que le virus ne se réplique pas dans les macrophages, il induit des réponses pro-inflammatoires et la production d’interféron. Nous avons identifié l'axe de signalisation ICAM-1-PKR-ATF2 comme crucial pour l'induction d'ARL5b dans les macrophages, alors que seul ICAM-1 joue un rôle dans la répression d'ARL5b dans les cellules permissives HeLa OHIO. De plus, le HRV16 déclenche une reprogrammation épigénétique dans les deux types de cellules au niveau du promoteur d'ARL5b. Dans les macrophages, ces changements épigénétiques dépendent d'ATF2.
Légende : Le HRV16 entre dans les macrophages et les cellules HeLa OHIO de manière dépendante de la protéine ICAM-1. Dans les macrophages, le HRV16 déclenche l'expression de gènes immunitaires. L'activation d'ARL5b dépend de l'activation de PKR, et du facteur de transcription ATF2. ATF2 activé transloque dans le noyau et active l'expression des gènes. Cela est associé à une augmentation de la marque épigénétique positive H3K27Ac sur le promoteur d'ARL5b. Dans les cellules HeLa OHIO, le HRV16 n'induit pas l’expression d'interféron et la répression d'ARL5b est indépendante de PKR. La répression d'ARL5b est due à l’augmentation d'EZH2 et de la marque épigénétique répressive H3K27Me3 sur le promoteur d'ARL5b.
En conclusion, nos résultats mettent en évidence des voies de signalisation jusque-là inconnues activées par HRV16 dans les macrophages. Cibler ces voies pourrait offrir de nouvelles stratégies pour améliorer la prise en charge des personnes atteintes de maladies respiratoires chroniques.
En savoir plus
Faure-Dupuy S, Depierre M, Fremont-Debaene Z, Herit F, Niedergang F. 0. Human rhinovirus 16 induces an ICAM-1-PKR-ATF2 axis to modulate macrophage functions. J Virol 0:e01499-24. https://doi.org/10.1128/jvi.01499-24
