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    Le rôle du facteur de transcription ChREBP dans la carcinogenèse hépatique

    Emmanuel Benichou

     

    Vendredi 18 juin 2021 à 14h

     
    Institut Cochin
    Salle Rosalind Franklin
    En visioconférence pour le public



    Directeur de thèse : Renaud Dentin

    Equipe : Mitochondries, Bioénergétique, Métabolismes et Signalisation   

    Département : Endocrinologie, Métabolisme et Diabète (EMD)

     

    Résumé :

    La prévalence du développement du carcinome hépatocellulaire (CHC) est en constante augmentation dans les sociétés occidentales. Ainsi, au fil de cette décennie, cette forme de cancer du foie est devenue la quatrième cause de mortalité par cancer dans le monde, en raison notamment d’un diagnostic tardif et d’une résistance aux traitements classique de chimiothérapie. Chez l'homme, l’initiation et le développement d'un CHC est particulièrement corrélée à l'augmentation du nombre de patients atteints du syndrome métabolique (obésité, diabète, stéatose hépatique). Dans ce contexte, il est désormais bien décrit que les tumeurs présentent une reprogrammation de leur activité métabolique qui favorise la progression du cancer. En raison de son rôle central dans le contrôle du métabolisme des glucides et des lipides dans le foie, nous avons émis l'hypothèse que le facteur de transcription sensible au glucose ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein), jouant un rôle clé dans la régulation du métabolisme des lipides dans le foie, pourrait jouer un rôle clé dans les étapes d’initiation et de développement du CHC. Pour répondre à cette question, ChREBP a été surexprimé de manière stable dans le foie de souris C57BL6/J en utilisant la technique non virale de transfert de gêne par transposition appelée «Sleeping beauty». Nos résultats montrent pour la première fois qu'une augmentation de l'activité transactivatrice de ChREBP dans l'hépatocyte est suffisante à elle seule pour initier le développement d'un CHC de mauvais pronostic chez la souris. D'un point de vue moléculaire, ChREBP exerce ses effets pro- prolifératifs et pro-oncogéniques sur l’hépatocyte en stimulant l'activité de la voie de signalisation PI3K/AKT, dans un mécanisme dépendant de la régulation transcriptionnelle de la sous unité régulatrice p85α de la PI3K. De plus, l’augmentation de l’activité de ChREBP favorise la réorientation du métabolisme du glucose et de la glutamine vers des voies anaboliques de synthèse de novo de lipide et de nucléotide nécessaires au soutient de la prolifération des cellules tumorales. Dans ce contexte, nous démontrons pour la première fois que l'activité de ChREBP est systématiquement augmentée dans 10 cohortes indépendantes de CHC chez l’homme. Finalement, d'un point de vue thérapeutique, nos travaux ont caractérisé un nouvel inhibiteur pharmacologique de ChREBP permettant de diminuer la prolifération cellulaire, le développement tumoral et de manière plus importante de sensibiliser les cellules cancéreuses hépatiques au sorafenib qui représente de nos le traitement de référence utilisé chez l’homme dans le cadre de la lutte contre le CHC. En conclusion, nos travaux ont identifié un nouveau mécanisme de la carcinogenèse hépatique, impliquant le facteur de transcription ChREBP. Au vu de nos résultats, ChREBP constitue une cible thérapeutique de choix pour le développement de nouvelles stratégies de traitement au CHC.