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    Importance de l’oxydation mitochondriale du sulfure d’hydrogène dans la physiopathologie hépatique

    Inês Mateus

     

    Lundi 3 mai 2021 à 14h

     
    Institut Cochin
    Salle Rosalind Franklin
    En visioconférence pour le public
    Résumé :

    Le sulfure d'hydrogène (H2S) est le troisième gasotransmetteur décrit chez les mammifères. Le H2S est un inhibiteur de la cytochrome c oxydase mitochondriale lorsqu'il est présent à des concentrations élevées. Cependant, lorsqu'il est présent à de faibles concentrations, le H2S peut agir comme un substrat énergétique inorganique pour les mitochondries de mammifères. Pour oxyder le H2S, les mitochondries ont besoin de l'unité d'oxydation de sulfure (SOU), comprenant trois enzymes spécifiques: la sulfure quinone réductase (SQR), la dioxygénase (ETHE1) et la thiosulfate sulfurtransférase (TST). Le métabolisme hépatique, finement régulé par les hormones et les nutriments, est au cœur de l'homéostasie énergétique, et l'inflexibilité métabolique du foie est connue pour être associée à plusieurs maladies métaboliques, telles que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). La position unique de cet organe le rend susceptible d'être exposé à des niveaux élevés de H2S provenant à la fois de sources exogène (tractus gastro-intestinal) et endogène (métabolisme des acides aminés soufrés). Récemment, une altération de la biosynthèse hépatique de H2S a été rapportée dans des modèles animaux de NAFLD, et la supplémentation in vivo de donneurs de H2S prévient l'évolution de la maladie en stéatohépatite (NASH). Presque toutes les études explorant la pertinence pathologique du H2S dans le foie sont généralement axées sur la voie de biosynthèse du H2S et/ou utilisent des donneurs exogènes. Comme le contenu intrahépatique en H2S peut également être contrôlé par son oxydation mitochondriale, les objectifs de ma thèse étaient d'étudier l'importance physiopathologique de cette voie dans le métabolisme hépatique et dans le développement de la NAFLD.

    Premièrement, nous avons montré que, physiologiquement, l'état nutritionnel du foie régule la capacité mitochondriale du foie à oxyder le H2S et l'expression de la protéine SQR, tous deux étant diminuées par le jeûne tandis que la réalimentation abolit l'effet inhibiteur du jeûne. La surexpression, par approche adénovirale, de la SQR humaine dans le foie de souris démontre clairement que la SQR est l'enzyme régulatrice clé de l'oxydation mitochondriale du H2S. La surexpression de SQR i) augmente in vivo la tolérance au glucose et la signalisation hépatique de l'insuline, ii) stimule le métabolisme du glucose dans des cultures primaires d'hépatocytes de souris (13C-glucose fluoxomique), et iii) diminue l'oxydation hépatique des acides gras. Deuxièmement, dans un contexte de NAFLD, nous avons observé que la capacité mitochondriale du foie à oxyder le H2S était diminuée chez les souris nourries avec un régime riche en lipides et en sucrose (HF/HS) (modèle NAFL) et était étonnamment augmentée chez les souris nourries avec régime déficient en méthionine-choline (MCD) (modèle NASH). La supplémentation in vivo avec du thiosulfate de sodium (STS), un donneur de H2S, abolit cet effet inhibiteur du régime HF/HS alors qu'il n'a aucun impact dans le modèle NASH. De plus, la supplémentation en STS induit une modification de la composition du microbiote intestinal. De même que pour les modèles animaux de NAFLD, l'expression hépatique de la protéine SQR est diminuée chez les patients obèses morbides ayant une stéatose simple (NAFL) et augmentée chez les individus ayant une NASH. L'ensemble de ces résultats, qui confirme que la SQR est l'enzyme clé limitante de l'oxydation hépatique mitochondriale du H2S, démontre clairement pour la première fois que cette voie est finement régulée par l'état nutritionnel du foie et est altérée dans des modèles animaux de NAFLD et chez des patients obèses NAFLD. L'observation nouvelle qu'une augmentation de la capacité mitochondriale du foie à oxyder le H2S augmente le métabolisme hépatique du glucose ouvre de nouvelles perspectives en physiopathologie hépatique, cette voie étant une cible potentielle pour lutter contre le développement de la résistance hépatique à l'insuline