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    Régulation et fonctions du facteur de transcription ChREBP dans l’épithélium intestinal

     

    Wafa Charifi

     

    Jeudi 20 mai 2021 à 14h

    Salle Rosalind Franklin
    Institut Cochin, 22 rue Méchain, Paris 14ème
    (En visioconférence pour le public)

     

    Résumé de thèse :

    Jusqu’alors décrit principalement pour ses fonctions hépatiques et adipocytaires, le facteur de transcription ChREBP est dans ces tissus activé par le glucose afin d’y adapter en réponse le métabolisme cellulaire en induisant notamment l’expression des gènes de la lipogenèse et de la glycolyse. De façon intéressante, les souris déficientes pour ChREBP, bien qu'intolérantes à une injection périphérique de glucose, présentent une meilleure tolérance au glucose administré oralement, suggérant que son expression intestinale puisse contribuer à l’amélioration de l’homéostasie glucidique. Les objectifs de ma thèse ont donc été (i) de caractériser, dans l’intestin, la régulation de l’activité transcriptionnelle de ChREBP par les sucres alimentaires et (ii) d’identifier les fonctions participant à la régulation de l’équilibre glycémique auxquelles il contribue dans l’épithélium intestinal. Nos résultats montrent que le facteur de transcription ChREBP est abondamment exprimé dans l’épithélium de l’intestin proximal. L’exposition de souris à des régimes enrichis en glucides ou l’administration orale de monosaccharides augmente l’expression intestinale de ChREBP. Le blocage du transport intestinal du glucose via GLUT2 augmente l’activité transcriptionnelle de ChREBP en réponse au glucose tandis que la déficience pour le transporteur GLUT5 abolit l’expression intestinale de ChREBP et de ses gènes cibles en réponse au fructose. De façon intéressante, l’inhibition pharmacologique des récepteurs aux sucres (TasR), potentialise cependant l’activation de la voie de ChREBP en réponse au glucose et au fructose, suggérant une régulation négative des TasR sur l’activité de ChREBP. L’utilisation d’analogues non métabolisables du glucose et du fructose, ainsi que l’inhibition pharmacologique ou génétique des enzymes clefs du métabolisme glucidique et fructolytique conduisent à une réduction drastique des quantités d’ARNm de ChREBP et de ses gènes cibles. L’ensemble de ces données souligne donc que l’absorption et le métabolisme intracellulaire du glucose et du fructose sont nécessaires à l’activation de ChREBP dans l’épithélium intestinal. Chez la souris, la déficience totale (ChREBP-/-) ou intestinale (ChREBPΔGUT) de ChREBP s’accompagne d’une diminution des quantités plasmatiques et intestinales de GLP-1, et de la transcription de son gène (Gcg) en réponse à un bolus oral de glucose. De façon intéressante, l’expression de ChREBP est enrichie dans les cellules L produisant le GLP-1 et l’inhibition pharmacologique de ChREBP dans la lignée entero-endocrine GLUTag ou son invalidation génétique dans les cellules L, conduit à la diminution de l’expression génique du Gcg. L’amélioration de la tolérance au glucose en absence de ChREBP intestinal ne résultant pas d’une réponse incrétine augmentée, la contribution de ChREBP à l’absorption intestinale de glucose, une autre fonction de l’intestin dans la régulation glycémique a été étudiée. Ainsi, l’utilisation de traceurs radioactifs (glucose 14C, 18F-FDG) montrent que le transport transépithélial du glucose et l’expression des transporteurs des monosaccharides est significativement diminué dans les souris ChREBP-/- et ChREBPΔGUT. Nos résultats suggèrent par ailleurs que la digestion des disaccharides est affectée en absence de ChREBP intestinal. L'analyse ultrastructurale des muqueuses intestinales de souris ChREBP-/- et ChREBPΔGUT indique par ailleurs une réduction significative de la taille des microvillosités entérocytaires, comme observé classiquement lors d'une restriction calorique. En accord avec ces résultats, la déficience en ChREBP intestinal s'accompagne d'une intolérance aux sucres consécutive à un défaut d’assimilation du fructose et du galactose. En conclusion, nos résultats montrent que l’expression intestinale de ChREBP contribue à la réponse adaptative à l’exposition des sucres luminaux en régulant un programme génique assurant leur digestion et leur absorption efficace.