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    Implication du cytosquelette d’actine et des petites GTPases dans la mise en place de la synapse virologique et le transfert du VIH-1 par fusion intercellulaire


    Héloïse Leroy

     

    Mercredi 27 janvier 2021 à 14h30

    Salle Rosalind Franklin, 2ème étage

    Institut Cochin, 22 rue méchain 75014 Paris

    Directeurs de thèse : Jérôme Bouchet et Jérôme Delon

    Equipe : Signalisation des cellules immunes et Infection rétrovirale

    Département : Infection, Immunité, Inflammation

    Résumé :

     

    L’établissement de contacts étroits entre les cellules cibles du VIH-1 facilite l’infection virale, ainsi que l’échappement à la réponse immune et aux traitements antiviraux. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à l’étude du transfert viral par l’établissement de synapse virologique entre les lymphocytes T CD4+ ou par la mise en place de phénomènes de fusion cellulaire entre un lymphocyte T CD4+ infecté et les macrophages. Ce dernier mécanisme de dissémination aboutit à la formation de cellules géantes multinucléées (MGC), capables de produire de grandes quantités de virus infectieux. Ce type de cellules a été observé in vivo dans les tissus réservoirs de patients infectés. Mes travaux ont permis d’identifier certains mécanismes intracellulaires contribuant à ces modes de dissémination. Ainsi, la formation des MGCs et de la synapse virologique implique une réorganisation du cytosquelette d’actine dans les cellules infectées et cibles et à la zone de contact. L’étude des petites GTPases de la famille Rho (RhoA, Cdc42, Rac1), régulatrices du cytosquelette d’actine, m’a permis d’identifier RhoA comme étant un acteur majeur du transfert du VIH-1 par fusion cellulaire. L’activité et l’expression de Rac1, quant à lui, semble agir sur la mise en place de la synapse virologique. Enfin, mes travaux portant sur la synapse virologique ont démontré que ce mode de transfert viral fait appel à plusieurs voies de trafic intracellulaire, régies par différentes Rab GTPases. Le compartiment de recyclage endosomal, régulé par Rab11, Rac1 et Fip3 intervient ici dans le transfert du virus. De même, les voies de recyclage endosomal régulées par Rab8, Rab4 et Rab27 semblent contribuer au transfert du VIH-1 par synapse virologique entre deux lymphocytes T CD4+. La caractérisation du transfert intercellulaire du VIH-1 via ces deux modes de dissémination pourrait nous amener à mieux comprendre la pathogénèse du VIH-1 et la formation des réservoirs viraux au sein des patients infectés.